शोधकर्ता गुर्दे की विफलता को रोकने के लिए सटीक चिकित्सा दृष्टिकोण की पहचान करते हैं

साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिन में प्रकाशित अध्ययन, टाइप 5 कोलेजन की भूमिका पर प्रकाश डालता है-किडनी फाइब्रोसिस में स्कार टिशू का एक मामूली घटक-और दिखाता है कि कैसे एक प्रायोगिक चिकित्सा उच्च जोखिम वाले व्यक्तियों में गुर्दे की विफलता को रोकने में मदद कर सकती है।

क्रोनिक किडनी रोग एक प्रगतिशील स्थिति है जो अन्य कारणों से मधुमेह, उच्च रक्तचाप और गुर्दे की पथरी के परिणामस्वरूप हो सकती है। यह संयुक्त राज्य अमेरिका में सात वयस्कों में एक से अधिक और दुनिया भर में 800 मिलियन लोगों को प्रभावित करता है। जैसा कि यह आगे बढ़ता है, अत्यधिक फाइब्रोसिस या स्कार टिशू का बिल्डअप किडनी की क्षमता को रक्त से विषाक्त पदार्थों को छानने और पानी को रीबॉर्ब पानी को छानने के लिए प्रेरित करता है, जो अक्सर गुर्दे की विफलता के लिए अग्रणी होता है। वर्तमान में कोई ऐसी चिकित्सा नहीं है जो इस प्रक्रिया को सीधे लक्षित या उलट देती है, जिससे रोगियों को डायलिसिस या अंग प्रत्यारोपण से गुजरना पड़ता है।

“फाइब्रोसिस, या स्कारिंग, गुर्दे की विफलता के सबसे मजबूत भविष्यवाणियों में से एक है, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि कुछ लोग दूसरों की तुलना में अधिक व्यापक गुर्दे का विकास क्यों करते हैं,” डॉ। अर्जुन डेब ने कहा, अध्ययन के वरिष्ठ लेखक और यूसीएलए में पुनर्योजी चिकित्सा और एसटीईएम सेल अनुसंधान के एली और एली के एक सदस्य। “हमारे निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि टाइप 5 कोलेजन अभिव्यक्ति में अंतर इस भिन्नता को समझाने में मदद करता है और इस जीन या प्रोटीन की अभिव्यक्ति के लिए परीक्षण अधिक जोखिम वाले लोगों की पहचान कर सकता है।”

इस काम को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ, डिफेंस डिपार्टमेंट और कैलिफोर्निया इंस्टीट्यूट फॉर रीनेरेटिव मेडिसिन द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

टाइप 5 कोलेजन कैसे गंभीरता निर्धारित करता है

दिल की चोट पर ध्यान केंद्रित करने वाले पिछले अध्ययन में, डीबी ने पहचान की कि चूहों में टाइप 5 कोलेजन का उत्पादन करने की क्षमता का अभाव है, जो दिल का दौरा पड़ने के बाद अधिक व्यापक स्कारिंग का सामना करना पड़ा।

यह निर्धारित करने के लिए कि क्या इन समान तंत्रों का किडनी की चोट के लिए अनुवाद किया गया है, देब और उनकी टीम ने यूके बायोबैंक से डेटा का विश्लेषण करना शुरू कर दिया, एक दीर्घकालिक अध्ययन जो 1.5 मिलियन से अधिक लोगों पर नज़र रखता है। उन्होंने पाया कि COL5A1 की अभिव्यक्ति, जीन एन्कोडिंग टाइप 5 कोलेजन, एक दशक के दौरान क्रोनिक किडनी रोग के विकास के जोखिम के साथ दृढ़ता से सहसंबद्ध है।

“यह हमें एक सुराग देता है कि, मनुष्यों में, COL5A1 अभिव्यक्ति को संभावित रूप से एक बायोमार्कर के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है, जो उन व्यक्तियों की पहचान करने की अधिक संभावना है, जो कि गुर्दे की विफलता की अधिक संभावना रखते हैं,” डेब ने कहा, जो मेडिसिन (कार्डियोलॉजी) और आणविक, सेल और विकासात्मक जीव विज्ञान के प्रोफेसर हैं और डेविड गेफेन स्कूल ऑफ मेडिसिन के कार्डियोवस्कुलर थीम के निदेशक हैं।

माउस मॉडल में प्रयोगों की एक श्रृंखला ने इन निष्कर्षों की पुष्टि की: कम COL5A1 वाले चूहों ने अधिक गंभीर फाइब्रोसिस विकसित किया और गुर्दे की चोट के बाद गुर्दे की विफलता के लिए अधिक तेजी से आगे बढ़े। मनुष्यों के साथ, टाइप 5 कोलेजन निशान ऊतक की संरचना और कार्य को बनाए रखने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा रहा था। कोलेजन फाइबर, देब समझाया गया, थ्रेड्स की तरह हैं जो कपड़े के एक टुकड़े को एक साथ रखते हैं।

“कोलेगेंस प्रकृति में फाइब्रिलर हैं, और वे निशान ऊतक को ताकत देते हैं,” उन्होंने कहा। “जिस तरह से फाइबर की व्यवस्था की जाती है, वह बहुत महत्वपूर्ण है। टाइप 5 कोलेजन यह सुनिश्चित करता है कि एक निशान का कपड़ा बुना हुआ नहीं है – कि यह इसके बजाय संरचित और स्थिर है।”

टाइप 5 कोलेजन के बिना, शरीर को होश है कि निशान ऊतक एक कमजोर, अधिक अव्यवस्थित तरीके से बनता है। यह αvβ3 इंटीगिन्स को सक्रिय करता है – फाइब्रोब्लास्ट कोशिकाओं में रिसेप्टर्स जो कमजोर ऊतक को महसूस करते हैं और और भी अधिक निशान ऊतक का उत्पादन करके प्रतिक्रिया करते हैं। अत्यधिक फाइब्रोसिस का यह चक्र गुर्दे के कार्य को बिगड़ता है और अंततः, गुर्दे की विफलता।

एक सटीक चिकित्सा दृष्टिकोण: इंटीगिन αv and3 को अवरुद्ध करना

यह मानते हुए कि अत्यधिक इंटीग्रिन गतिविधि कम हो गई टाइप 5 कोलेजन के साथ जानवरों में फाइब्रोसिस चला रही थी, टीम ने इस मार्ग को अवरुद्ध करने का एक तरीका मांगा। उन्हें Cilengitide में एक संभावित समाधान मिला, एक दवा जो इंटीगिन सिग्नलिंग को बाधित करती है।

मूल रूप से एक एंटी-कैंसर थेरेपी के रूप में विकसित, Cilengitide नैदानिक ​​परीक्षणों के माध्यम से आगे बढ़ा और सुरक्षित पाया गया, लेकिन अंततः कैंसर के खिलाफ प्रभावी नहीं था।

टीम ने पाया कि Cilengidide के साथ टाइप 5 कोलेजन के साथ जानवरों का इलाज करने से गुर्दे की फाइब्रोसिस और धीमी गति से रोग की प्रगति में काफी कमी आई है। विशेष रूप से, सामान्य COL5A1 अभिव्यक्ति के साथ चूहों में इसका कोई प्रभाव नहीं था, जो तेजी से रोग की प्रगति के जोखिम वाले व्यक्तियों के लिए एक लक्षित चिकित्सा के रूप में इसकी क्षमता को उजागर करता है।

“यह इस दवा को संभावित रूप से पुन: पेश करने के लिए एक रोमांचक अवसर प्रस्तुत करता है, जिसे पहले से ही एफडीए द्वारा सुरक्षित समझा गया था, पूरी तरह से अलग संकेत के लिए,” देब ने कहा।

नैदानिक ​​अनुप्रयोग के लिए निष्कर्षों का अनुवाद करना

देब की टीम अब क्रोनिक किडनी रोग के साथ मानव रोगियों में COL5A1 के स्तर को मापने के लिए एक रक्त परीक्षण स्थापित करने के लिए काम कर रही है, जो जोखिम वाले व्यक्तियों की पहचान करने के लिए एक नैदानिक ​​सीमा स्थापित करने के लिए है। यदि मान्य किया जाता है, तो इस बायोमार्कर का उपयोग उपचार के फैसलों को निर्देशित करने के लिए किया जा सकता है, उन रोगियों को इंगित करना जो रोग की प्रगति को धीमा करने के लिए इस लक्षित दृष्टिकोण से लाभान्वित हो सकते हैं।

“क्रोनिक किडनी रोग हस्तक्षेप के लिए अवसर की एक बड़ी समय खिड़की प्रस्तुत करता है, और आपको यह निर्धारित करने के लिए एक सटीक दवा दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है कि किसकी बीमारी की प्रगति में तेजी लाने की संभावना है और गुर्दे के प्रतिस्थापन उपचारों की आवश्यकता होती है,” देब ने कहा। “हम टाइप 5 कोलेजन स्तरों को मापने के लिए एक साधारण रक्त परीक्षण का उपयोग कर सकते हैं और उन व्यक्तियों की पहचान कर सकते हैं जो इस दवा से संभावित रूप से लाभान्वित हो सकते हैं।”

क्रोनिक किडनी रोग से परे, शोधकर्ता यह भी जांच कर रहे हैं कि क्या समान तंत्र यकृत और रक्त वाहिकाओं में फाइब्रोसिस में योगदान करते हैं, जहां स्कारिंग बीमारी का एक प्रमुख चालक है।

Cilengitide के उपयोग को मनुष्यों में अत्यधिक निशान के उपचार के रूप में परीक्षण नहीं किया गया है और इस उपयोग के लिए खाद्य और औषधि प्रशासन द्वारा सुरक्षित और प्रभावी के रूप में अनुमोदित नहीं किया गया है। यह उपन्यास चिकित्सीय दृष्टिकोण कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय के रीजेंट्स की ओर से UCLA प्रौद्योगिकी विकास समूह द्वारा दायर एक पेटेंट आवेदन द्वारा कवर किया गया है।

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