कैंसर में डीएनए सर्कल के कोड को क्रैक करना: संभावित चिकित्सा

कागजात, एक साथ प्रकाशित किए जाने हैं प्रकृति नवंबर को 6, लगभग 15,000 मानव कैंसरों में एक्स्ट्राक्रोमोसोमल डीएनए के लिए ईसीडीएनए कहे जाने वाले सर्कल की व्यापकता और पूर्वानुमान संबंधी प्रभाव का विवरण दे सकेंगे; वंशानुक्रम की एक नवीन पद्धति पर प्रकाश डाल सकेंगे जो आनुवंशिकी के मौलिक नियम को उखाड़ फेंकती है; और उन मंडलियों को लक्षित करने वाली एक कैंसर-रोधी चिकित्सा का वर्णन करें जो पहले से ही नैदानिक ​​​​परीक्षणों में है।

टीम, जिसे संयुक्त रूप से eDyNAmiC के नाम से जाना जाता है, पैथोलॉजी के प्रोफेसर पॉल मिशेल, एमडी के नेतृत्व में अंतरराष्ट्रीय विशेषज्ञों का एक समूह है। 2022 में, मिचेल और eDyNAmiC टीम को सर्कल के बारे में अधिक जानने के लिए कैंसर ग्रैंड चैलेंज पहल से $25 मिलियन का अनुदान दिया गया था। कैंसर ग्रैंड चैलेंजेस, कैंसर रिसर्च यूके और संयुक्त राज्य अमेरिका में नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट द्वारा सह-स्थापित एक शोध पहल, कैंसर की सबसे कठिन चुनौतियों का सामना करने के लिए अंतःविषय, विश्व स्तरीय अनुसंधान टीमों के एक वैश्विक समुदाय का समर्थन करती है।

फोर्टिनेट फाउंडर्स प्रोफेसरशिप रखने वाले मिशेल ने कहा, “हम एक सामान्य और आक्रामक तंत्र की पूरी तरह से नई समझ के बीच में हैं जो कैंसर को बढ़ावा देता है।” “प्रत्येक पेपर अकेले उल्लेखनीय है, और साथ में वे कैंसर की शुरुआत और विकास को हम कैसे देखते हैं, इसमें एक प्रमुख विभक्ति बिंदु का प्रतिनिधित्व करते हैं।” मिशेल स्टैनफोर्ड मेडिसिन के सराफान ChEM-H में एक संस्थान विद्वान भी हैं।

मिशेल तीनों पत्रों में से प्रत्येक के सह-वरिष्ठ लेखक हैं; हावर्ड चांग, ​​एमडी, पीएचडी, त्वचाविज्ञान और आनुवंशिकी के प्रोफेसर, वर्जीनिया और डीके लुडविग कैंसर अनुसंधान में प्रोफेसर और हावर्ड ह्यूजेस मेडिकल इंस्टीट्यूट के अन्वेषक, तीन में से दो पत्रों के सह-वरिष्ठ लेखक और तीसरे पर सह-लेखक हैं। कागज़।

वे विशेष वृत्त, ईसीडीएनए, छोटे होते हैं और अक्सर उनके गोलाकार डीएनए पर कुछ जीन होते हैं। अक्सर, ये जीन कैंसर से जुड़े जीन होते हैं जिन्हें ऑन्कोजीन कहा जाता है। जब एक कैंसर कोशिका में कई ऑन्कोजीन-एन्कोडिंग ईसीडीएनए होते हैं, तो वे कोशिका के विकास को सुपरचार्ज कर सकते हैं और इसे कोशिका विभाजन को विनियमित करने के लिए बनाई गई आंतरिक चौकियों से बचने की अनुमति दे सकते हैं। ईसीडीएनए कभी-कभी प्रोटीन के लिए जीन को एनकोड करते हैं जो विकासशील कैंसर के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को कम कर सकते हैं – जिससे ट्यूमर के विकास को बढ़ावा मिलता है।

पहले की अपेक्षा अधिक व्यापकता

हाल तक, यह माना जाता था कि केवल लगभग 2% ट्यूमर में ही ईसीडीएनए की सार्थक मात्रा होती है। लेकिन 2017 में, मिशेल की प्रयोगशाला में शोध से पता चला कि छोटे वृत्त व्यापक थे और मानव कैंसर में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने की संभावना थी। 2023 में, मिशेल और चांग ने आगे दिखाया कि उनकी उपस्थिति पूर्व-कैंसर कोशिकाओं में कैंसर परिवर्तन को बढ़ावा देती है।

तीन पेपरों में से पहले में, जिनमें चांग सह-लेखक हैं और मिशेल सह-वरिष्ठ लेखक हैं, यूनाइटेड किंगडम के शोधकर्ताओं ने लगभग 15,000 कैंसर रोगियों और 39 ट्यूमर प्रकारों में ईसीडीएनए की व्यापकता का विश्लेषण करके मिशेल की 2017 की खोज पर काम किया है। . उन्होंने पाया कि 17.1% ट्यूमर में ईसीडीएनए मौजूद था, लक्षित थेरेपी या कीमोथेरेपी जैसे साइटोटॉक्सिक उपचार के बाद ईसीडीएनए अधिक प्रचलित था, और ईसीडीएनए की उपस्थिति मेटास्टेसिस और खराब समग्र अस्तित्व से जुड़ी थी।

शोधकर्ताओं ने यह भी दिखाया कि सर्कल में न केवल कैंसर-प्रेरित ऑन्कोजीन और जीन शामिल हो सकते हैं जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं, बल्कि अन्य में केवल डीएनए अनुक्रम हो सकते हैं जिन्हें एन्हांसर कहा जाता है जो दो या दो से अधिक ईसीडीएनए को एक साथ जोड़कर अन्य सर्कल पर जीन की अभिव्यक्ति को संचालित करते हैं। .

चांग ने कहा, “यह एक तरह का विधर्मी विचार था।” “बढ़ाने वाले तत्वों वाले ईसीडीएनए अपने आप में कोशिका को कोई लाभ नहीं देते हैं; उन्हें कैंसर कोशिका के विकास को बढ़ाने के लिए अन्य ईसीडीएनए के साथ काम करना पड़ता है। यदि एक पारंपरिक लेंस के माध्यम से देखा जाए, तो ईसीडीएनए की उपस्थिति जो केवल एन्हांसर को एन्कोड करती है’ यह एक समस्या प्रतीत होती है। लेकिन विभिन्न प्रकार के समूहों के बीच टीम वर्क और शारीरिक संबंध वास्तव में कैंसर के विकास में बहुत महत्वपूर्ण हैं।”

मिशेल ने कहा, “यह अध्ययन डेटा एकत्र करने और विश्लेषण का एक टूर डे फोर्स है।” “हमने इस बारे में महत्वपूर्ण सबक सीखा कि कौन से कैंसर रोगी प्रभावित होते हैं और ईसीडीएनए में कौन से जीन या डीएनए अनुक्रम पाए जाते हैं। हमने आनुवंशिक पृष्ठभूमि और उत्परिवर्तन संबंधी संकेतों की पहचान की है जो हमें संकेत देते हैं कि कैंसर कैसे उत्पन्न होता है और कैसे पनपता है।”

मिशेल और चांग दूसरे पेपर के सह-वरिष्ठ लेखक हैं जिन्होंने अध्ययन किया कि कैंसर कोशिकाएं विभाजित होने पर ईसीडीएनए सर्कल बेटी कोशिकाओं में कैसे अलग हो जाते हैं। आमतौर पर, कोशिका विभाजन के दौरान ecDNAs यादृच्छिक रूप से अलग हो जाते हैं। परिणामस्वरूप, कुछ नई कोशिकाओं में कई ईसीडीएनए हो सकते हैं जबकि उनकी सहयोगी कोशिकाओं में कोई नहीं था। पासे के इस प्रकार के आनुवंशिक रोल से यह संभावना बढ़ जाती है कि ट्यूमर में कोशिकाओं की कम से कम कुछ आबादी के पास पर्यावरण या दवा चुनौतियों से बचने के लिए ईसीडीएनए का सही संयोजन होगा और दवा प्रतिरोध के विकास में योगदान देगा।

चांग और मिशेल और उनके सहयोगियों ने दिखाया कि यह अवधारणा एक बिंदु तक अभी भी सत्य है। लेकिन उन्होंने पाया कि, गुणसूत्रों के विपरीत, ईसीडीएनए प्रतिलेखन – डीएनए अनुक्रमों को आरएनए निर्देशों में कॉपी करने की प्रक्रिया जो फिर प्रोटीन बनाने के लिए उपयोग की जाती है – कोशिका विभाजन के दौरान बेरोकटोक जारी रहती है। परिणामस्वरूप, अग्रानुक्रम में काम करने वाले ईसीडीएनए कोशिका विभाजन के दौरान आपस में जुड़े रहते हैं और बहु-वृत्त इकाइयों के रूप में बेटी कोशिकाओं में अलग हो जाते हैं।

मटर पर एक नया रूप

मिशेल ने जीवविज्ञानी और ऑगस्टिनियन भिक्षु का जिक्र करते हुए कहा, “यह जीन के स्वतंत्र वर्गीकरण के ग्रेगर मेंडल के नियम को उलट देता है जो डीएनए अनुक्रमों से शारीरिक रूप से जुड़े नहीं हैं।” उन्होंने पहली बार बताया कि 1860 के दशक में मटर के पौधों के अध्ययन के दौरान लक्षण कैसे विरासत में मिलते हैं। “यह वास्तव में आश्चर्यजनक और बहुत बड़ा आश्चर्य है।”

चांग ने कहा, “बेटी कोशिकाएं जो बार-बार ईसीडीएनए सर्कल के विशेष रूप से लाभप्रद संयोजनों को प्राप्त करती हैं, उन्हें दुर्लभ होना चाहिए यदि प्रत्येक प्रकार के सर्कल का पृथक्करण वास्तव में यादृच्छिक है।” “लेकिन इस अध्ययन से पता चला है कि हम उम्मीद से कहीं अधिक ‘जैकपॉट इवेंट’ देख रहे थे। यह पोकर में एक अच्छा हाथ पाने जैसा है। जिन कैंसर कोशिकाओं को बार-बार उस अच्छे हाथ से निपटा जाता है, उन्हें बहुत बड़ा फायदा होता है। अब हम समझते हैं ऐसा कैसे होता है।”

हालाँकि, ये जैकपॉट घटनाएँ कैंसर कोशिकाओं में कमजोरी को उजागर करती हैं। चांग और मिशेल और eDyNAmiC टीम ने महसूस किया कि प्रतिलेखन और प्रतिकृति के बीच अंतर्निहित तनाव है, जिनमें से प्रत्येक प्रोटीन मशीनरी द्वारा किया जाता है जो डीएनए स्ट्रैंड के साथ घूमता है। जब प्रतिलेखन और प्रतिकृति मशीनरी टकराती है, तो प्रक्रिया रुक जाती है और सेल संघर्ष हल होने तक सेल विभाजन को रोकने के लिए आंतरिक जांच बिंदुओं को सक्रिय कर देता है।

तीसरा पेपर, जिसके चांग और मिशेल सह-वरिष्ठ लेखक हैं, रिपोर्ट करता है कि सीएचके1 नामक एक महत्वपूर्ण चेकपॉइंट प्रोटीन की गतिविधि को अवरुद्ध करने से प्रयोगशाला में विकसित ईसीडीएनए युक्त ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु हो जाती है और गैस्ट्रिक ट्यूमर वाले चूहों में ट्यूमर प्रतिगमन का कारण बनता है। डीएनए सर्किलों द्वारा ईंधन।

चांग ने कहा, “इससे इन कैंसर कोशिकाओं पर स्थिति बदल जाती है।” “वे इस अतिरिक्त प्रतिलेखन के आदी हैं; वे खुद को रोक नहीं सकते। हमने इसे एक भेद्यता बना दिया है जिसके परिणामस्वरूप उनकी मृत्यु हो जाती है।”

फिलहाल ट्रायल में हैं

परिणाम काफी आशाजनक थे कि CHK1 अवरोधक अब कुछ प्रकार के कैंसर वाले लोगों के लिए प्रारंभिक चरण के नैदानिक ​​​​परीक्षणों में है, जिनके पास ईसीडीएनए पर ऑन्कोजीन की कई प्रतियां हैं।

मिशेल ने कहा, “ये कागजात दर्शाते हैं कि जब कई अलग-अलग प्रयोगशालाओं के शोधकर्ता एक समान लक्ष्य के साथ एक साथ आते हैं तो क्या हो सकता है।” “विज्ञान एक सामाजिक प्रयास है और साथ में, अलग-अलग स्रोतों से डेटा एकत्र करने के कई तरीकों के माध्यम से, हमने दिखाया है कि ये निष्कर्ष वास्तविक और महत्वपूर्ण हैं। हम ईसीडीएनए की जीवविज्ञान की खोज जारी रखने जा रहे हैं और उस ज्ञान का उपयोग लाभ के लिए करेंगे मरीज़ और उनके परिवार।”

मिशेल, मरियम जमाल-हंजानी, एमडी, पीएचडी, यूनिवर्सिटी कॉलेज लंदन कैंसर इंस्टीट्यूट में कैंसर रिसर्च यूके लंग कैंसर सेंटर ऑफ एक्सीलेंस में कैंसर जीनोमिक्स और मेटास्टेसिस के प्रोफेसर और चार्ल्स स्वांटन, पीएचडी, फ्रांसिस क्रिक इंस्टीट्यूट में डिप्टी क्लिनिकल डायरेक्टर हैं। लगभग 15,000 कैंसर रोगियों में ईसीडीएनए की व्यापकता और प्रभाव पर पेपर के सह-वरिष्ठ लेखक; क्लिनिकल रिसर्च फेलो क्रिस बेली, पीएचडी, और फ्रांसिस क्रिक इंस्टीट्यूट के वरिष्ठ जैव सूचना विज्ञान वैज्ञानिक ओरिओल पिच, एमडी, पीएचडी, सह-प्रमुख लेखक हैं। जमाल-हंजानी यूसीएल हॉस्पिटल्स एनएचएस ट्रस्ट के साथ ट्रांसलेशनल लंग ऑन्कोलॉजी में मानद मेडिकल ऑन्कोलॉजी सलाहकार भी हैं।

मिशेल और चांग ईसीडीएनए की विरासत के तंत्र का विवरण देने वाले पेपर के सह-वरिष्ठ लेखक हैं; स्नातक छात्र किंग हंग; पोस्टडॉक्टरल विद्वान मैथ्यू जोन्स, पीएचडी; पोस्टडॉक्टरल विद्वान आइवी त्सज़-लो वोंग, पीएचडी; और स्नातक छात्र एलिस कर्टिस अध्ययन के प्रमुख लेखक हैं।

मिशेल, चांग और क्रिश्चियन हासिग, पीएचडी, बाउंडलेस बायो के मुख्य वैज्ञानिक अधिकारी, पेपर के वरिष्ठ लेखक हैं जो कैंसर कोशिकाओं में ईसीडीएनए को लक्षित करने वाले एक नए चिकित्सीय दृष्टिकोण का वर्णन करते हैं। पोस्टडॉक्टरल विद्वान जून तांग, पीएचडी; पैथोलॉजी प्रशिक्षक नताशा वीज़र, एमडी; और पोस्टडॉक्टरल विद्वान गुइपिंग वांग, पीएचडी, अध्ययन के प्रमुख लेखक हैं।

मिशेल और चांग सैन डिएगो स्थित ऑन्कोलॉजी कंपनी बाउंडलेस बायो के वैज्ञानिक सह-संस्थापक हैं, जो ईसीडीएनए जीव विज्ञान पर आधारित कैंसर चिकित्सा विज्ञान विकसित कर रही है। बाउंडलेस बायो ऑन्कोजीन प्रवर्धन के साथ स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक ठोस ट्यूमर वाले लोगों में सीएचके1 के अवरोधक के चरण 1/2 अध्ययन का प्रायोजक है।

कैंसर ग्रैंड चैलेंजेस टीम के माध्यम से eDyNAmiC को कैंसर रिसर्च यूके और नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट द्वारा वित्त पोषित किया जाता है, जिसमें एमर्सन कलेक्टिव और द कामिनी और विन्दी बंगा फैमिली ट्रस्ट से कैंसर रिसर्च यूके को उदार समर्थन मिलता है।