अध्ययन में बताया गया है कि कैसे कैंसर कोशिकाएं कीमोथेरेपी से भुखमरी और मृत्यु को रोकती हैं

जबकि कीमोथेरेपी सफलतापूर्वक कैंसर का इलाज करती है और रोगियों के जीवन को बढ़ाती है, यह ज्ञात है कि वे लंबे समय तक हर किसी के लिए काम नहीं करते हैं, क्योंकि कैंसर कोशिकाएं उस प्रक्रिया को फिर से शुरू करती हैं जिसके द्वारा वे दवाओं के प्रभाव को खत्म करने के लिए ईंधन को ऊर्जा (चयापचय) में परिवर्तित करते हैं। इनमें से कई दवाएं तथाकथित एंटीमेटाबोलिक्स हैं, जो ट्यूमर के विकास और अस्तित्व के लिए आवश्यक कोशिका प्रक्रियाओं को बाधित करती हैं।

अध्ययन में उपयोग की जाने वाली तीन ऐसी दवाएं – राल्टिट्रेक्स्ड, एन-(फॉस्फोनैसेटाइल)-एल-एस्पार्टेट (पीएएलए), और ब्रेक्विनार – कैंसर कोशिकाओं को पाइरीमिडीन, अणु बनाने से रोकने के लिए काम करती हैं जो आनुवंशिक पत्र कोड या न्यूक्लियोटाइड के लिए एक आवश्यक घटक हैं। , जो आरएनए और डीएनए बनाते हैं। कैंसर कोशिकाओं को अधिक कैंसर कोशिकाओं का उत्पादन करने और यूरिडीन न्यूक्लियोटाइड का उत्पादन करने के लिए पाइरीमिडीन आपूर्ति तक पहुंच होनी चाहिए, जो कैंसर कोशिकाओं के लिए एक प्राथमिक ईंधन स्रोत है क्योंकि वे तेजी से प्रजनन करते हैं, बढ़ते हैं और मर जाते हैं। तेज़-तर्रार लेकिन नाजुक पाइरीमिडीन संश्लेषण मार्गों को बाधित करना, जैसा कि कुछ कीमोथेरपी को करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, कैंसर कोशिकाओं को तेजी से भूखा रख सकता है और अनायास ही उनकी मृत्यु (एपोप्टोसिस) का कारण बन सकता है।

एनवाईयू लैंगोन हेल्थ और उसके पर्लमटर कैंसर सेंटर के शोधकर्ताओं के नेतृत्व में, नए अध्ययन से पता चलता है कि ट्यूमर के विकास को चलाने के लिए आवश्यक ग्लूकोज (रक्त शर्करा के लिए रासायनिक शब्द) से ऊर्जा की लगातार कमी के कारण कैंसर कोशिकाएं प्रतिकूल वातावरण में कैसे जीवित रहती हैं। शोधकर्ताओं का कहना है कि कम ग्लूकोज वाले वातावरण में कैंसर कोशिकाएं उन्हें मारने की दवाओं की कोशिशों से कैसे बच निकलती हैं, इसकी बेहतर समझ से बेहतर या अधिक प्रभावी संयोजन उपचारों के डिजाइन को बढ़ावा मिल सकता है।

जर्नल में प्रकाशन प्रकृति चयापचय 26 नवंबर को ऑनलाइन, अध्ययन के नतीजों से पता चला कि कैंसर कोशिकाओं, या ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट द्वारा बसा हुआ कम ग्लूकोज वाला वातावरण, मौजूदा यूरिडीन न्यूक्लियोटाइड भंडार की कैंसर कोशिका खपत को रोकता है, जिससे कीमोथेरेपी कम प्रभावी हो जाती है।

आम तौर पर, आनुवंशिक अक्षर कोड और ईंधन सेल चयापचय बनाने में मदद के लिए यूरिडीन न्यूक्लियोटाइड बनाए और उपभोग किए जाएंगे। लेकिन जब इन कीमोथेरपी द्वारा डीएनए और आरएनए का निर्माण अवरुद्ध हो जाता है, तो यूरिडीन न्यूक्लियोटाइड पूल की खपत भी बढ़ जाती है, शोधकर्ताओं ने पाया, क्योंकि यूरिडीन के एक रूप, यूटीपी को दूसरे उपयोग योग्य रूप, यूडीपी-ग्लूकोज में बदलने के लिए ग्लूकोज की आवश्यकता होती है। शोधकर्ताओं का कहना है कि विडंबना यह है कि कम ग्लूकोज वाला ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट बदले में यूरिडीन न्यूक्लियोटाइड की सेलुलर खपत को धीमा कर रहा है और संभवतः कोशिका मृत्यु की दर को धीमा कर रहा है। शोधकर्ताओं का कहना है कि कैंसर कोशिकाओं को स्वयं नष्ट होने से पहले, यूरिडीन न्यूक्लियोटाइड्स सहित पाइरीमिडीन निर्माण ब्लॉकों को खत्म करने की आवश्यकता होती है।

अन्य प्रयोगों में, कम ग्लूकोज वाले ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण भी कोशिका के ईंधन जनरेटर, माइटोकॉन्ड्रिया की सतह पर बैठे दो प्रोटीन, BAX और BAK को सक्रिय करने में असमर्थ थे। इन ट्रिगर प्रोटीनों के सक्रिय होने से माइटोकॉन्ड्रिया विघटित हो जाता है, और तुरंत कैस्पेज़ एंजाइमों की एक श्रृंखला शुरू हो जाती है जो एपोप्टोसिस (कोशिका मृत्यु) शुरू करने में मदद करती है।

“हमारे अध्ययन से पता चलता है कि कैंसर कोशिकाएं कम-ग्लूकोज ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण के प्रभाव को कैसे संतुलित करती हैं, और कैंसर कोशिका चयापचय में ये परिवर्तन कीमोथेरेपी की प्रभावशीलता को कैसे कम करते हैं,” अध्ययन के प्रमुख अन्वेषक मिनवू नाम, पीएचडी, पैथोलॉजी विभाग में पोस्टडॉक्टरल फेलो ने कहा। एनवाईयू ग्रॉसमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन और पर्लमटर कैंसर सेंटर।

“हमारे परिणाम बताते हैं कि अब तक यह स्पष्ट नहीं था कि ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट का परिवर्तित चयापचय कीमोथेरेपी को कैसे प्रभावित करता है: कम ग्लूकोज कैंसर कोशिका वृद्धि को बढ़ावा देने के लिए आवश्यक यूरिडीन न्यूक्लियोटाइड की खपत और थकावट को धीमा कर देता है और कैंसर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस या मृत्यु में बाधा उत्पन्न करता है। , “वरिष्ठ अध्ययन अन्वेषक रिचर्ड पॉसेमेटो, पीएचडी ने कहा। पोसेमाटो एनवाईयू ग्रॉसमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन में पैथोलॉजी विभाग में एसोसिएट प्रोफेसर हैं और पर्लमटर कैंसर सेंटर के सदस्य भी हैं।

पोस्सेमेटो, जो पर्लमटर में कैंसर सेल बायोलॉजी प्रोग्राम के सह-नेता भी हैं, कहते हैं कि उनकी टीम के अध्ययन के परिणामों का उपयोग एक दिन कीमोथेरेपी या संयोजन थेरेपी विकसित करने के लिए किया जा सकता है जो कैंसर कोशिकाओं को बदल देगा या कम ग्लूकोज वाले सूक्ष्म वातावरण में उसी तरह प्रतिक्रिया करने के लिए प्रेरित करेगा। वे अन्यथा स्थिर ग्लूकोज सूक्ष्म वातावरण में होंगे।

उनका यह भी कहना है कि नैदानिक ​​परीक्षणों को यह मापने के लिए विकसित किया जा सकता है कि किसी मरीज की कैंसर कोशिकाएं कम ग्लूकोज वाले सूक्ष्म वातावरण पर कैसे प्रतिक्रिया करेंगी और यह अनुमान लगाने के लिए कि कोई मरीज किसी विशेष कीमोथेरेपी पर कितनी अच्छी प्रतिक्रिया दे सकता है।

पॉसेमेटो का कहना है कि उनकी टीम की यह जांच करने की योजना है कि अन्य कैंसर कोशिका मार्गों को अवरुद्ध करने से इन कीमोथेरेपी के जवाब में एपोप्टोसिस कैसे शुरू हो सकता है। कुछ प्रायोगिक दवाएं, जैसे Chk-1 और ATR अवरोधक, पहले से ही मौजूद हैं जो इसे पूरा कर सकती हैं, उन्होंने नोट किया, लेकिन अधिक जांच की आवश्यकता है क्योंकि Chk-1 और ATR अवरोधक रोगियों द्वारा अच्छी तरह से सहन नहीं किए जाते हैं।

अध्ययन के लिए, शोधकर्ताओं ने कोशिका चयापचय में शामिल होने वाले 3,000 कैंसर कोशिका जीनों का स्कैन किया, ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि कीमोथेरेपी के बाद कैंसर कोशिका के जीवित रहने के लिए जीन आवश्यक थे। उन्होंने पाया कि अधिकांश जीन जो कम ग्लूकोज वाले ट्यूमर वातावरण में कोशिका अस्तित्व के लिए आवश्यक थे, वे पाइरीमिडीन संश्लेषण में भी शामिल थे, जो कई कीमोथेरेपी द्वारा लक्षित एक सटीक जैविक मार्ग है। इसने उनके प्रयोगों पर ध्यान केंद्रित किया कि कैंसर कोशिकाओं के विभिन्न प्रयोगशाला-विकसित क्लोन कीमोथेरेपी के बाद कम ग्लूकोज पर कैसे प्रतिक्रिया करते हैं और अन्य रासायनिक प्रक्रियाएं निम्न शर्करा स्तर से प्रभावित होती हैं।

अध्ययन के लिए वित्त पोषण सहायता राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान अनुदान P30CA016087, R01CA286141, R01CA214948, R01GM132491, R35GM139610 द्वारा प्रदान की गई थी। अतिरिक्त धन सहायता प्यू चैरिटेबल ट्रस्ट, अलेक्जेंडर और मार्गरेट स्टीवर्ट ट्रस्ट और अमेरिकन कैंसर सोसायटी से मिली।

नाम और पोस्सेमाटो के अलावा, इस अध्ययन में शामिल अन्य एनवाईयू लैंगोन शोधकर्ता सह-जांचकर्ता वेन्क्सिन ज़िया, अब्दुल हन्नान मीर और टोनी हुआंग हैं।