एंटी-अमाइलॉइड ड्रग अल्जाइमर डिमेंशिया को रोकने के संकेत दिखाता है

अध्ययन 19 मार्च को प्रकाशित किया गया है लैंसेट न्यूरोलॉजी।

अंतर्राष्ट्रीय अध्ययन में 73 लोग दुर्लभ, विरासत में मिले आनुवंशिक उत्परिवर्तन के साथ शामिल थे जो मस्तिष्क में अमाइलॉइड के अतिउत्पादन का कारण बनते हैं, लेकिन यह गारंटी है कि वे मध्यम आयु में अल्जाइमर रोग विकसित करेंगे। 22 प्रतिभागियों के एक उपसमूह के लिए, जिनके पास अध्ययन की शुरुआत में कोई संज्ञानात्मक समस्या नहीं थी और जिन्होंने दवा को सबसे लंबे समय तक प्राप्त किया – औसतन आठ साल – उपचार ने डेटा के प्राथमिक विश्लेषण के अनुसार, अनिवार्य रूप से 100% से लगभग 50% तक के लक्षणों को कम करने के जोखिम को कम कर दिया और प्रवृत्ति का समर्थन करने वाले कई संवेदनशीलता विश्लेषण द्वारा समर्थित।

“इस अध्ययन में सभी को अल्जाइमर रोग विकसित करने के लिए नियत किया गया था और उनमें से कुछ ने अभी तक नहीं किया है,” वरिष्ठ लेखक रान्डेल जे। बेटमैन, एमडी, चार्ल्स एफ और जोआन नाइट ने वाशू मेडिसिन में न्यूरोलॉजी के न्यूरोलॉजी के प्रतिष्ठित प्रोफेसर ने कहा। “हम अभी तक नहीं जानते हैं कि वे कितने समय तक लक्षण-मुक्त रहेंगे-शायद कुछ साल या शायद दशकों। उन्हें संज्ञानात्मक रूप से सामान्य रहने का सबसे अच्छा अवसर देने के लिए, हमने उम्मीद में एक और एंटी-अमाइलॉइड एंटीबॉडी के साथ उपचार जारी रखा है, उम्मीद है कि वे कभी भी लक्षणों को विकसित नहीं करेंगे। हम क्या जानते हैं कि अल्जाइमेर के रोगों के लक्षणों की शुरुआत में देरी करना और अधिक कम से कम यह संभव है कि लोग और अधिक समय दे सकते हैं।”

निष्कर्ष अल्जाइमर रोग के तथाकथित अमाइलॉइड परिकल्पना का समर्थन करने के लिए नए सबूत प्रदान करते हैं, जो यह मानता है कि मनोभ्रंश के लिए सड़क पर पहला कदम मस्तिष्क में अमाइलॉइड सजीले टुकड़े का निर्माण है, और यह कि इस तरह की सजीले टुकड़े को हटाने या उनके गठन को अवरुद्ध करने से लक्षणों को रोक सकता है। इस अध्ययन के लिए, बेटमैन और सहकर्मियों ने एक प्रयोगात्मक एंटी-एमिलॉइड दवा के प्रभावों का मूल्यांकन किया, यह देखने के लिए कि क्या दवा मनोभ्रंश के विकास को रोक सकती है।

अध्ययन की आबादी में ऐसे लोग शामिल थे, जिन्होंने मूल रूप से नाइट परिवार डायन-टीयू -001 में दाखिला लिया था, जो दुनिया में पहले अल्जाइमर की रोकथाम परीक्षण था, और फिर परीक्षण के विस्तार में जारी रहा जिसमें उन्हें एक एंटी-एमिलॉइड दवा मिली थी। वर्तमान में बेटमैन के नेतृत्व में और मुख्य रूप से अल्जाइमर एसोसिएशन, जीएचआर फाउंडेशन और नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईएच) द्वारा वित्त पोषित, नाइट परिवार के डायन-टीयू -001 को 2012 में अल्जाइमर रोग के लिए निवारक चिकित्सा के रूप में एंटी-एमिलॉइड दवाओं का मूल्यांकन करने के लिए लॉन्च किया गया था। परीक्षण में सभी प्रतिभागियों को बहुत हल्के संज्ञानात्मक गिरावट नहीं थी, और परिवार के इतिहास के आधार पर अल्जाइमर की शुरुआत की अपेक्षित उम्र के बाद 10 साल से पहले 15 साल के भीतर थे।

जब परीक्षण 2020 में संपन्न हुआ, तो बेटमैन और सहयोगियों ने बताया कि ड्रग्स में से एक – गैंटेनरुमैब, रोशे और इसके अमेरिकी सहयोगी, जेनेंटेक द्वारा बनाया गया – मस्तिष्क में एमाइलॉइड के स्तर को कम कर दिया और अल्जाइमर के प्रोटीन के कुछ उपायों में सुधार किया। लेकिन शोधकर्ताओं ने अभी तक संज्ञानात्मक लाभ के सबूत नहीं देखे थे क्योंकि लक्षणों के बिना समूह – चाहे वे दवा या प्लेसबो पर थे – की परवाह किए बिना – गिरावट नहीं हुई थी। लक्षणों के बिना समूह में इन मिश्रित परिणामों ने परीक्षण के नेताओं को एक ओपन-लेबल एक्सटेंशन लॉन्च करने के लिए प्रेरित किया ताकि शोधकर्ता गैंटेनरुमाब के प्रभावों का अध्ययन जारी रख सकें और यह निर्धारित कर सकें कि क्या उच्च खुराक या लंबे समय तक उपचार संज्ञानात्मक गिरावट को रोक सकता है या देरी कर सकता है।

सभी डायन-टीयू प्रतिभागी जिन्होंने उच्च जोखिम वाले अल्जाइमर के आनुवंशिक उत्परिवर्तन को अंजाम दिया, वे विस्तार अध्ययन में जारी रखने के लिए पात्र थे, चाहे उन्हें परीक्षण के दौरान गैंटेनरुमब, एक अन्य दवा या प्लेसबो प्राप्त हुआ हो। क्योंकि विस्तार में सभी प्रतिभागियों ने प्रायोगिक दवा प्राप्त की, कोई आंतरिक नियंत्रण समूह नहीं था। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने विस्तार प्रतिभागियों की तुलना एक संबंधित अध्ययन में लोगों से की गई, जिसे डायन ऑब्जर्वेशनल के रूप में जाना जाता है, जिसे कोई दवा उपचार नहीं मिला था, और प्लेसबो-उपचारित डायन-टीयू प्रतिभागियों के लिए जो विस्तार में जारी नहीं थे।

मूल रूप से तीन वर्षों के लिए योजना बनाई गई थी, 2023 के मध्य में विस्तार में कटौती की गई थी, जो रोश/जेनेंटेक द्वारा नवंबर 2022 में गैंटेनरुमैब के विकास को बंद करने के लिए निर्णय के बाद उनके पिवोटल फेज 3 ग्रेजुएट I और II परीक्षणों के आंकड़ों के बाद, जो कि प्रारंभिक रोगसूचक अल्जाइम के साथ लोगों में गैंटेनरुमैब का मूल्यांकन करते हैं, ने उनके प्राथमिक समापन को पूरा नहीं किया था। एक्सटेंशन ट्रायल में औसत प्रतिभागी को उस समय 2.6 वर्षों तक इलाज किया गया था जब इसे समाप्त कर दिया गया था।

इस डेटा सेट के विश्लेषण से पता चला है कि लक्षणों को हटाने से पहले के लक्षणों में देरी से लक्षण और मनोभ्रंश की प्रगति में देरी होने की उम्मीद है, हालांकि परिणाम केवल उन लोगों के उपसमूह के लिए सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण थे जो बिना किसी लक्षण के शुरू किए गए थे और सबसे लंबे समय तक इलाज किया गया था। उन प्रतिभागियों के समूह के लिए, जिन्होंने दो से तीन वर्षों के लिए विस्तार के दौरान केवल गैंटेनरुमाब प्राप्त किया क्योंकि उन्हें मूल परीक्षण के दौरान एक और दवा या प्लेसबो प्राप्त हुआ था, अभी तक संज्ञानात्मक कार्य पर कोई अवलोकन योग्य प्रभाव नहीं हुआ है। सबसे लंबे समय तक उपचारित समूह को औसतन आठ साल के लिए गैंटेनरुमब प्राप्त हुआ था, यह सुझाव देते हुए कि शुरुआत से पहले की शुरुआत से पहले की रोकथाम के लिए आवश्यक हो सकता है।

सबसे लंबे समय तक उपचारित समूह में, प्रभाव मजबूत था: उपचार में आधे में लक्षणों को विकसित करने के जोखिम में कटौती हुई। सबसे लंबे गैंटेनरुमैब-उपचारित समूह में देखा गया यह 50% प्रभाव आकार एक गणना का परिणाम है जो न केवल कितने लोगों ने लक्षणों को विकसित किया है, बल्कि जब प्रत्येक प्रतिभागी के लिए उसकी शुरुआत की अपेक्षित उम्र की तुलना में लक्षण उभरते हैं। इसका मतलब है कि समय बीतने के साथ प्रभाव का आकार बदल सकता है। कुछ प्रतिभागी अपनी अपेक्षित उम्र की शुरुआत में या अभी अतीत में हैं। जितनी देर वे लक्षणों को विकसित किए बिना चले जाते हैं, उतना ही अधिक प्रभाव आकार होगा। इसके विपरीत, कुछ जो स्वस्थ हैं, वे अब सड़क के नीचे लक्षण विकसित कर सकते हैं, जिससे प्रभाव का आकार कम हो सकता है।

Gantenerumab और अन्य एंटी-अमाइलॉइड दवाओं को एक साइड इफेक्ट से जोड़ा गया है, जिसे अमाइलॉइड-संबंधित इमेजिंग असामान्यताएं, या ARIA के रूप में जाना जाता है। असामान्यताएं मस्तिष्क के स्कैन पर पता लगाने योग्य हैं और मस्तिष्क में रक्त के छोटे धब्बे या मस्तिष्क की स्थानीय सूजन का प्रतिनिधित्व करती हैं। नैदानिक ​​परीक्षणों में, एआरआईए के अधिकांश मामलों को प्रतिभागियों द्वारा ध्यान नहीं दिया जाता है (यानी, वे कोई लक्षण नहीं दिखाते हैं) और अपने दम पर हल करते हैं, लेकिन एक अल्पसंख्यक अधिक गंभीर होते हैं और, शायद ही कभी, मौतों को साइड इफेक्ट से जोड़ा गया हो। इस अध्ययन में, एआरआईए की दरें मूल नैदानिक ​​परीक्षण (30% बनाम 19%) की तुलना में एक तिहाई अधिक थीं, जो शोधकर्ताओं ने विस्तार में उपयोग की जाने वाली उच्च खुराक के लिए कहा है। दो प्रतिभागियों ने इस तरह के गंभीर आरिया को विकसित किया कि उन्हें दवा से हटाने की आवश्यकता थी, जिस बिंदु पर वे बरामद हुए। कोई जीवन-धमकाने वाली प्रतिकूल घटनाएं नहीं थीं और कोई मौत नहीं हुई। कुल मिलाकर, विस्तार में गैंटेनरुमाब की सुरक्षा प्रोफ़ाइल मूल परीक्षण में और गैंटेनरुमाब के अन्य नैदानिक ​​परीक्षणों में समान थी, शोधकर्ताओं ने कहा।

इस सवाल का जवाब देने के लिए कि वाशू मेडिसिन पर स्थित नाइट फैमिली डायन-टीयू ने एमिलॉयड को हटाकर कितनी लंबी डिमेंशिया में देरी की जा सकती है, ने अल्जाइमर एसोसिएशन से प्रारंभिक फंडिंग के साथ नाइट फैमिली डायन-टीयू एमाइलॉयड रिमूवल ट्रायल का शुभारंभ किया है। क्योंकि गैंटेनरुमैब को बंद कर दिया गया था, अंतर्राष्ट्रीय ओपन-लेबल एक्सटेंशन में अधिकांश प्रतिभागियों ने 2023 में खाद्य और औषधि प्रशासन द्वारा अनुमोदित एक एंटी-अमाइलॉइड दवा लेकेनमैब प्राप्त करना शुरू कर दिया है, जो पहले से ही अल्जाइमर रोग के लक्षण हैं। एक्सटेंशन ट्रायल के इस चरण के डेटा का अभी तक विश्लेषण नहीं किया गया है। वॉशू मेडिसिन शोधकर्ताओं ने एक NIH अनुदान प्रस्तुत किया है, जिसे मंजूरी दी जाती है, परीक्षण को पूरा करने के लिए धन प्रदान करेगा। वह अनुदान अभी भी NIH समीक्षा लंबित है।

जबकि परीक्षण अल्जाइमर के आनुवंशिक रूपों वाले लोगों तक सीमित था, जिससे शुरुआती शुरुआत हो जाती है, बेटमैन और सहकर्मियों को उम्मीद है कि अध्ययन के परिणाम अल्जाइमर रोग के सभी रूपों के लिए रोकथाम और उपचार के प्रयासों को सूचित करेंगे। प्रारंभिक-शुरुआत और देर से शुरू करने वाले दोनों अल्जाइमर रोग शुरू होने से शुरू होने से दो दशकों पहले मस्तिष्क में मस्तिष्क में एकत्र करने के साथ शुरू होता है। इसके अलावा, इन शुरुआती शुरुआत अल्जाइमर म्यूटेशन परिवारों से सभी परीक्षण परिणामों को देर से शुरू होने वाले अल्जाइमर रोग परीक्षणों में दोहराया गया है।

“अगर देर से शुरू होने वाले अल्जाइमर की रोकथाम परीक्षणों में डायन-टीयू परीक्षणों के समान परिणाम होते हैं, तो जल्द ही अल्जाइमर के लिए सामान्य आबादी के लिए उपलब्ध रोकथाम हो सकते हैं,” बेटमैन ने कहा। “मैं अब अत्यधिक आशावादी हूं, क्योंकि यह पहला नैदानिक ​​सबूत हो सकता है कि अल्जाइमर रोग के लिए जोखिम वाले लोगों के लिए क्या रोका जाएगा। एक दिन जल्द ही, हम लाखों लोगों के लिए अल्जाइमर रोग की शुरुआत में देरी कर सकते हैं।”

जबकि Gantenerumab को अब विकसित नहीं किया जा रहा है, अन्य एंटी-अमाइलॉइड दवाओं का मूल्यांकन अल्जाइमर रोग के लिए निवारक दवाओं के रूप में किया जा रहा है।

“ये रोमांचक प्रारंभिक निष्कर्ष अल्जाइमर रोग की रोकथाम में बीटा एमिलॉइड को कम करने की संभावित भूमिका पर बहुत स्पष्ट रूप से संकेत देते हैं,” मारिया सी। कैरलिलो, पीएचडी, अल्जाइमर एसोसिएशन के मुख्य विज्ञान अधिकारी और चिकित्सा मामलों के प्रमुख ने कहा। “अल्जाइमर एसोसिएशन इस वास्तविक रूप से अभूतपूर्व और ग्राउंडब्रेकिंग अनुसंधान की प्रतिकृति, विस्तार और विस्तार के लिए बड़ी प्रत्याशा के साथ आगे बढ़ता है, और हमने इन महत्वपूर्ण वैज्ञानिक प्रश्नों की जांच यह सुनिश्चित करने में एक महत्वपूर्ण निवेश किया है।

नाइट फैमिली डायन-टीयू प्राथमिक रोकथाम परीक्षण में एली लिली एंड कंपनी द्वारा बनाई गई खोजी अमाइलॉइड-रिमूविंग ड्रग रिमेनटग का मूल्यांकन कर रहा है। डायन-टीयू माध्यमिक रोकथाम परीक्षणों की तरह, प्राथमिक रोकथाम परीक्षण में उन परिवारों के सदस्य शामिल हैं जो प्रमुख अल्जाइमर के उत्परिवर्तन को ले जाते हैं, लेकिन प्राथमिक रोकथाम प्रतिभागी बहुत छोटे हैं। परीक्षण उन लोगों को 18 वर्ष से कम उम्र के लोगों का नामांकन कर रहा है जिनके पास उनके दिमाग में कुछ या कोई पता लगाने योग्य अल्जाइमर से संबंधित आणविक परिवर्तन नहीं हैं, जो कि मनोभ्रंश के लक्षणों की अपेक्षित शुरुआत से 25 साल पहले तक, यह निर्धारित करने के लिए कि क्या प्रारंभिक आणविक परिवर्तनों को रोकना है जो रोगसूचक अल्जाइमर रोग को रोक सकता है।

इस अध्ययन के डायन-टीयू -001 हिस्से को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ के नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन एजिंग (अनुदान संख्या U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH और ACKERATING MEDINES PARTAIGN), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267, R01AG053267, R01AG0532677, R01AG0532677, R01AG0532677, R01AG0532677, R01AG0532679 R01AG053267-S2); अल्जाइमर एसोसिएशन; एली लिली एंड कंपनी; एफ। हॉफमैन-लारोचे लिमिटेड ;; एवीडी रेडियोफार्मास्यूटिकल्स (एली लिली एंड कंपनी की पूर्ण स्वामित्व वाली सहायक कंपनी); जीएचआर फाउंडेशन; एक अनाम संगठन; Cerveau Technologies; Cogstate और संकेतक। डायन-टीयू को डायन-टीयू फार्मा कंसोर्टियम से भी फंडिंग मिली है। गैंटेनरुमाब ओपन-लेबल एक्सटेंशन को अल्जाइमर एसोसिएशन और एफ। हॉफमैन-लारोचे लिमिटेड द्वारा समर्थित किया गया था।