जीवविज्ञानी नए अग्नाशयी कैंसर उपचार के लिए लक्ष्य की पहचान करते हैं

क्रिप्टिक पेप्टाइड्स के रूप में जाना जाता है, इन अणुओं को जीनोम में अनुक्रमों से उत्पन्न किया जाता है जो प्रोटीन को एनकोड करने के लिए नहीं सोचा गया था। इस तरह के पेप्टाइड्स को कुछ स्वस्थ कोशिकाओं में भी पाया जा सकता है, लेकिन इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने लगभग 500 की पहचान की जो केवल अग्नाशय के ट्यूमर में पाए जाते हैं।

शोधकर्ताओं ने यह भी दिखाया कि वे उन पेप्टाइड्स को लक्षित करने वाली टी कोशिकाओं को उत्पन्न कर सकते हैं। वे टी कोशिकाएं रोगी कोशिकाओं से प्राप्त अग्नाशयी ट्यूमर ऑर्गेनोइड पर हमला करने में सक्षम थीं, और उन्होंने चूहों के एक अध्ययन में ट्यूमर के विकास को काफी धीमा कर दिया।

“अग्न्याशय कैंसर इलाज के लिए सबसे चुनौतीपूर्ण कैंसर में से एक है। यह अध्ययन अग्न्याशय कैंसर कोशिकाओं में एक अप्रत्याशित भेद्यता की पहचान करता है जिसे हम चिकित्सीय रूप से दोहन करने में सक्षम हो सकते हैं,” टायलर जैक, एमआईटी में जीव विज्ञान के डेविड एच। कोच प्रोफेसर और कोच इंस्टीट्यूट फॉर इंटीग्रेटिव कैंसर रिसर्च के सदस्य कहते हैं।

जैक और विलियम फ्रीड-पीस्टोर, दाना-फ़ार्बर कैंसर इंस्टीट्यूट में पैनक्रेटिक कैंसर रिसर्च के लिए हेल फैमिली सेंटर में एक चिकित्सक-वैज्ञानिक और हार्वर्ड मेडिकल स्कूल में एक सहायक प्रोफेसर, अध्ययन के वरिष्ठ लेखक हैं, जो आज में दिखाई देते हैं। विज्ञान। दाना-फ़ार्बर कैंसर इंस्टीट्यूट और कोच इंस्टीट्यूट के पूर्व अनुसंधान तकनीशियन, ज़ैकरी एली पीएचडी ’22 और ज़ाचरी कुलस्टैड, पेपर के प्रमुख लेखक हैं।

क्रिप्टिक पेप्टाइड्स

अग्नाशय के कैंसर में किसी भी कैंसर की सबसे कम जीवित रहने की दर में से एक है – लगभग 10 प्रतिशत रोगी अपने निदान के बाद पांच साल तक जीवित रहते हैं।

अधिकांश अग्नाशय के कैंसर के रोगियों को सर्जरी, विकिरण उपचार और कीमोथेरेपी का संयोजन मिलता है। इम्यूनोथेरेपी उपचार जैसे चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक, जो ट्यूमर कोशिकाओं पर हमला करने के लिए शरीर की अपनी टी कोशिकाओं को उत्तेजित करने में मदद करने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं, आमतौर पर अग्नाशय के ट्यूमर के खिलाफ प्रभावी नहीं होते हैं। हालांकि, ट्यूमर पर हमला करने के लिए इंजीनियर टी कोशिकाओं को तैनात करने वाले उपचारों ने नैदानिक ​​परीक्षणों में वादा दिखाया है।

इन उपचारों में ट्यूमर कोशिकाओं पर पाए जाने वाले एक विशिष्ट पेप्टाइड, या एंटीजन को पहचानने के लिए टी कोशिकाओं के टी-सेल रिसेप्टर (TCR) को प्रोग्रामिंग करना शामिल है। सबसे प्रभावी लक्ष्यों की पहचान करने के लिए कई प्रयास चल रहे हैं, और शोधकर्ताओं ने कुछ आशाजनक एंटीजन पाया है जिसमें उत्परिवर्तित प्रोटीन होते हैं जो अक्सर दिखाते हैं जब अग्नाशय के कैंसर जीनोम को अनुक्रमित किया जाता है।

नए अध्ययन में, MIT और Dana-Farber टीम अग्नाशय के कैंसर के रोगियों से ऊतक के नमूनों में उस खोज का विस्तार करना चाहती थी, इम्युनोपेप्टिडोमिक्स का उपयोग करके-एक रणनीति जिसमें एक कोशिका की सतह पर प्रस्तुत पेप्टाइड्स को निकालना और फिर मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग करके पेप्टाइड्स की पहचान करना शामिल है।

लगभग एक दर्जन रोगियों से ट्यूमर के नमूनों का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने ऑर्गेनोइड्स बनाए-तीन-आयामी वृद्धि जो आंशिक रूप से अग्न्याशय की संरचना को दोहराती है। इम्यूनोपेप्टिडोमिक्स विश्लेषण, जिसका नेतृत्व जेनिफर एबेलिन और स्टीवन कार ने ब्रॉड इंस्टीट्यूट में किया था, ने पाया कि ट्यूमर ऑर्गेनोइड्स में पाए जाने वाले अधिकांश उपन्यास एंटीजन क्रिप्टिक एंटीजन थे। क्रिप्टिक पेप्टाइड्स को अन्य प्रकार के ट्यूमर में देखा गया है, लेकिन यह पहली बार है जब वे अग्नाशय के ट्यूमर में पाए गए हैं।

प्रत्येक ट्यूमर ने औसतन लगभग 250 क्रिप्टिक पेप्टाइड्स व्यक्त किए, और कुल मिलाकर, शोधकर्ताओं ने लगभग 1,700 क्रिप्टिक पेप्टाइड्स की पहचान की।

“एक बार जब हम डेटा वापस प्राप्त करना शुरू कर देते हैं, तो यह स्पष्ट हो गया कि यह अब तक का सबसे प्रचुर मात्रा में उपन्यास वर्ग था, और इसलिए हम इस पर ध्यान केंद्रित करते हुए घाव कर रहे हैं,” एली कहते हैं।

शोधकर्ताओं ने तब स्वस्थ ऊतकों का विश्लेषण किया, यह देखने के लिए कि क्या इनमें से कोई भी क्रिप्टिक पेप्टाइड्स सामान्य कोशिकाओं में पाए गए थे। उन्होंने पाया कि उनमें से लगभग दो-तिहाई कम से कम एक प्रकार के स्वस्थ ऊतक में भी पाए गए, जिससे लगभग 500 लोग थे जो अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं तक ही सीमित थे।

“वे हैं जो हमें लगता है कि भविष्य के इम्युनोथैरेपी के लिए बहुत अच्छे लक्ष्य हो सकते हैं,” फ्रीड-पास्टर कहते हैं।

क्रमबद्ध टी कोशिकाएं

यह जांचने के लिए कि क्या ये एंटीजन टी-सेल-आधारित उपचारों के लिए लक्ष्य के रूप में क्षमता रखते हैं, शोधकर्ताओं ने कैंसर-विशिष्ट एंटीजन के लगभग 30 को अपरिपक्व टी कोशिकाओं के लिए उजागर किया और पाया कि उनमें से 12 टी कोशिकाओं की बड़ी आबादी उत्पन्न कर सकते हैं जो उन एंटीजन को लक्षित करते हैं।

शोधकर्ताओं ने तब टी कोशिकाओं की एक नई आबादी को उन टी-सेल रिसेप्टर्स को व्यक्त करने के लिए इंजीनियर किया। ये इंजीनियर टी कोशिकाएं रोगी-व्युत्पन्न अग्नाशयी ट्यूमर कोशिकाओं से उगाए गए अंगों को नष्ट करने में सक्षम थीं। इसके अतिरिक्त, जब शोधकर्ताओं ने ऑर्गेनोइड्स को चूहों में प्रत्यारोपित किया और फिर उन्हें इंजीनियर टी कोशिकाओं के साथ इलाज किया, तो ट्यूमर के विकास को काफी धीमा कर दिया गया।

यह पहली बार है कि किसी ने अग्नाशय के ट्यूमर कोशिकाओं को मारने के लिए क्रिप्टिक पेप्टाइड्स को लक्षित करने वाले टी कोशिकाओं के उपयोग का प्रदर्शन किया है। भले ही ट्यूमर को पूरी तरह से मिटा नहीं दिया गया था, लेकिन परिणाम आशाजनक हैं, और यह संभव है कि भविष्य के काम में टी-कोशिकाओं की हत्या की शक्ति को मजबूत किया जा सकता है, शोधकर्ताओं का कहना है।

फ्रीड-पास्टर की लैब भी कुछ क्रिप्टिक एंटीजन को लक्षित करने वाले वैक्सीन पर काम करने लगी है, जो उन एंटीजन को व्यक्त करने वाले ट्यूमर पर हमला करने के लिए मरीजों की टी कोशिकाओं को उत्तेजित करने में मदद कर सकती है। इस तरह के वैक्सीन में इस अध्ययन में पहचाने गए एंटीजन का एक संग्रह शामिल हो सकता है, जिसमें कई रोगियों में अक्सर पाए जाने वाले लोग शामिल हैं।

यह अध्ययन अन्य प्रकार की थेरेपी को डिजाइन करने में शोधकर्ताओं की मदद कर सकता है, जैसे कि टी सेल इकट्ठे – एंटीबॉडी जो एक तरफ एक एंटीजन को बांधते हैं और दूसरी तरफ टी कोशिकाओं को, जो उन्हें ट्यूमर कोशिकाओं को मारने के लिए किसी भी टी सेल को पुनर्निर्देशित करने की अनुमति देता है।

शोधकर्ताओं का कहना है कि किसी भी संभावित वैक्सीन या टी सेल थेरेपी रोगियों में परीक्षण किए जाने से कुछ वर्षों की संभावना है।

इस शोध को हेल फैमिली सेंटर फॉर अग्नाशयी कैंसर रिसर्च, द लस्टगार्टन फाउंडेशन, स्टैंड अप टू कैंसर, द अग्नाशयी कैंसर एक्शन नेटवर्क, बरोज़ वेलकम फंड, एक विजय कैंसर यंग इन्वेस्टिगेटर अवार्ड, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ और नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट द्वारा वित्त पोषित किया गया था।