जबकि बेहद दुर्लभ, एन्सेफैलोपैथी (मस्तिष्क समारोह को प्रभावित करने वाली स्थिति) UBA5 जीन में उत्परिवर्तन से ट्रिगर होती है, विनाशकारी प्रभाव पड़ता है, प्रभावित व्यक्तियों के साथ कुछ विकासात्मक मील के पत्थर तक पहुंचते हैं और लगातार और शुरुआती-शुरुआत के दौरे का अनुभव करते हैं। सेंट जूड चिल्ड्रन रिसर्च हॉस्पिटल के वैज्ञानिकों ने विकार के लिए पहली-अपनी तरह का कॉर्टिकल ऑर्गेनॉइड मॉडल बनाया, यह अध्ययन किया कि यह कैसे विकासात्मक दोषों का कारण बनता है और इसका इलाज करने के लिए संभावित तरीकों की पहचान करता है। निष्कर्ष आज प्रकाशित किए गए थे विज्ञान अनुवाद चिकित्सा।
का इलाज करना BA5-एएससीओसीटी एन्सेफैलोपैथी वर्तमान में लक्षणों को संबोधित करने और मांसपेशियों की टोन और विकार के कारण होने वाली शारीरिक क्षमता में गंभीर कमियों का प्रबंधन करने तक सीमित है। उत्परिवर्तन पुनरावृत्ति है, जिसका अर्थ है कि उत्परिवर्तन को ट्रिगर करने के लिए उत्परिवर्तित जीन की दो प्रतियों की आवश्यकता होती है। हालांकि, प्रतियों में से एक आमतौर पर हाइपोमॉर्फिक है, जिसका अर्थ है कि जीन में से एक अभी भी आंशिक रूप से कार्य कर रहा है।
“यदि आप आनुवंशिक डेटाबेस को देखते हैं, तो कुछ लोगों की उस हाइपोमॉर्फिक एलील की दो प्रतियां हैं और पूरी तरह से स्वस्थ हैं,” हीथर मेफोर्ड, एमडी, पीएचडी, सेंट जूड पीडियाट्रिक ट्रांसलेशनल न्यूरोसाइंस इनिशिएटिव और सेल एंड मॉलिक्यूलर बायोलॉजी विभाग ने कहा। “इसने हमें बताया कि अगर हम कोशिकाओं को पर्याप्त रूप से कॉपी करने के लिए सहवास कर सकते हैं जो काम नहीं करती है, तो यह एक संभावित चिकित्सा हो सकती है।”
“न्यूरोडेवलपमेंटल विकार मॉडल जीवों में अध्ययन करने के लिए चुनौतीपूर्ण हैं। इसके अलावा, आनुवंशिक परिदृश्य के लिए BA5-सोसेटेड एन्सेफैलोपैथी एक महत्वपूर्ण कारक है, “पहले लेखक हेलेन चेन ने कहा, पीएचडी, पूर्व में सेंट जूड पीडियाट्रिक ट्रांसलेशनल न्यूरोसाइंस इनिशिएटिव और सेल एंड मॉलिक्यूलर बायोलॉजी के विभाग।” हमारे लिए रोगी-व्युत्पन्न मॉडल का उपयोग करना अनिवार्य था, जैसे कि अंगों के लिए, अव्यवस्था और परीक्षण करने वाले थेरेपी को मॉडल करने के लिए। “
Mefford और उनकी टीम ने एक मॉडल बनाने के लिए तकनीकी प्रगति का लाभ उठाया जो उन्हें यह समझने में मदद करेगा कि कैसे BA5-सोसेटेड एन्सेफैलोपैथी इसके लक्षणों का कारण बनता है, इस बात की जानकारी प्रदान करता है कि कैसे चिकित्सक विकार का अधिक प्रभावी ढंग से इलाज कर सकते हैं।
गबर्जिक इंटिरियरन ग्रोथ असंतुलन सिग्नलिंग
मेफोर्ड की टीम ने रोगियों से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल का इस्तेमाल किया BA5कॉर्टिकल ऑर्गेनोइड्स को विकसित करने के लिए -सोसेस्ड एन्सेफैलोपैथी। ये तीन-आयामी सेल संस्कृतियां मस्तिष्क के क्षेत्रों के संगठन और विकास की नकल करती हैं। इस मॉडल के साथ, शोधकर्ताओं ने रोग की आनुवंशिक वास्तुकला की खोज की, इसकी तुलना स्वस्थ नियंत्रण मॉडल से की।
ऑर्गेनोइड्स हड़ताली रूप से नियंत्रण से अलग थे कि वे कैसे कार्य करते थे। “रोगी ऑर्गेनोइड छोटे होते हैं, धीमी हो जाते हैं और बढ़ते हैं लेकिन कम संगठित विद्युत गतिविधि होती है,” मेफोर्ड ने कहा। “यह एक महत्वपूर्ण बिंदु है क्योंकि इनमें से अधिकांश रोगियों में बरामदगी होती है जिसका इलाज करना मुश्किल होता है।”
कॉर्टिकल ऑर्गेनोइड मॉडल ने विकासात्मक दोषों का भी पता लगाया, जिसमें स्टंटेड गैबर्जिक इंटिरियरन ग्रोथ शामिल है। मेफर्ड ने कहा, “न्यूरोनल उत्तेजना और निषेध में असंतुलन के कारण बरामदगी होती है। गैबर्जिक कोशिकाएं निरोधात्मक होती हैं, जिसका अर्थ है कि वे अति सक्रियता को रोकते हैं, जो यह बता सकते हैं कि इन रोगियों में क्यों बरामदगी है,” मेफोर्ड ने कहा। “यह भी हमें बताता है कि दूसरों की तुलना में इन कोशिकाओं से संबंधित विकास में कुछ विशिष्ट गलत हो रहा है।”
इन निष्कर्षों के आधार पर, शोधकर्ताओं ने प्रभावों को उलटने के लिए हस्तक्षेपों का पता लगाया BA5 उत्परिवर्तन। उन्होंने पाया कि मौजूदा आंशिक रूप से काम करने की प्रतिलिपि की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देना BA5 उत्परिवर्तन के प्रभावों को उलट दिया, एक संभावित उपचार मार्ग का प्रदर्शन किया जो आगे की जांच का गुण है।
“हम अपने शोध से प्रारंभिक निष्कर्षों के बारे में उत्साहित हैं, और हम न्यूनतम प्रतिक्रिया खुराक और संभावित वितरण दृष्टिकोणों की स्थापना पर ध्यान केंद्रित करते हुए उपचार के लिए चिकित्सीय खिड़की को इंगित करने के लिए अपने रोगी-व्युत्पन्न मॉडल का उपयोग करना जारी रखेंगे,” चेन ने कहा।
दुर्लभ रोग, सहित BA5-सोसेटेड एन्सेफैलोपैथी, तंग-बुनना और सक्रिय वकालत समूहों द्वारा सन्निहित हैं। “परिवार और वकालत समूह अनुसंधान के लिए महत्वपूर्ण थे और बहुत व्यस्त थे। वे बहुत व्यस्त रहते हैं। वे आशान्वित हैं, लेकिन यह भी समझते हैं कि जो शोध किया गया है वह भविष्य के प्रभावित व्यक्तियों को प्रभावित करेगा,” मेफोर्ड ने व्यक्त किया। “उन्हें शामिल करना वास्तव में प्रभावशाली है।”
लेखकों और वित्त पोषण
अध्ययन के अन्य लेखकों में क्रिस्टी लाफलामे, योंग-डोंग वांग, एडन ब्लान, निक्की कोहलर, रेनाटा मेंडोन्का मोरेस, एथेना ओल्सज़ेवस्की, एडिथ अल्मनज़ा फुएर्टे, एमिली बोनकोव्स्की, रिचा बजपई, अल्फोंसो लावाडो और शोंड्रा एम।
अध्ययन को क्योर मिर्गी से एक बाल चिकित्सा मिर्गी पुरस्कार द्वारा समर्थित किया गया था जो कि रैडेन साइंस फाउंडेशन द्वारा सह-वित्त पोषित था; और अमेरिकी लेबनानी सीरियाई एसोसिएटेड चैरिटीज (ALSAC), सेंट जूड का धन उगाहने और जागरूकता संगठन।
