बीकेपीवाईवी वायरस की प्रतिकृति के लिए नया मॉडल, किडनी प्रत्यारोपण विफलता का एक प्रमुख कारण

बीकेपीवाईवी प्रतिकृति और इसे रोकने के तरीकों को बेहतर ढंग से समझने के लिए, यूएबी माइक्रोबायोलॉजी विभाग के शोधकर्ताओं ने प्राथमिक किडनी कोशिकाओं में बीकेपीवाईवी संक्रमण का एकल-कोशिका विश्लेषण प्रकाशित किया है। उनके निष्कर्ष बीकेपीवाईवी उत्पादन के लिए आवश्यक आणविक घटनाओं की लंबे समय से चली आ रही समझ का खंडन करते हैं, और वे प्रत्यारोपित किडनी की रक्षा के लिए नए, संभावित रूप से प्रभावी दवा लक्ष्य प्रदान करते हैं, सनी थॉम्पसन, पीएच.डी., एसोसिएट प्रोफेसर कहते हैं। यह अध्ययन जर्नल में प्रकाशित हुआ है पीएलओएस रोगजनक।

केवल सात जीनों के साथ, बीके पॉलीओमावायरस को नए वायरस उत्पन्न करने के लिए मेजबान कोशिका की डीएनए प्रतिकृति मशीनरी का उपयोग करना होगा। हालाँकि इस वायरस की खोज 50 साल पहले हुई थी, लेकिन इस बारे में बहुत कम जानकारी है कि BKPyV को कोशिका की प्रतिकृति मशीनरी तक कैसे पहुँच मिलती है।

“यह काम एक स्पष्ट विरोधाभास से निकला है,” मुख्य लेखक जेसन एम. नीधम, पीएच.डी. ने कहा। “BKPyV सेलुलर पथों को सक्रिय करने के बावजूद, जो कोशिका चक्र को अवरुद्ध करना चाहिए, मौलिक रूप से भिन्न कोशिका चक्र को ट्रिगर करने में सक्षम है।”

प्रचलित मॉडल से पता चलता है कि बीकेपीवाईवी संक्रमण के दौरान शुरुआत में बड़े ट्यूमर एंटीजन या टीएजी नामक एक प्रोटीन को व्यक्त करता है। ऐसा माना जाता था कि टीएजी की प्रारंभिक अभिव्यक्ति गुर्दे की कोशिकाओं को कोशिका के डीएनए की नकल करने के लिए प्रेरित करती है। इससे वायरस को आवश्यक प्रतिकृति मशीनरी तक पहुंच मिलनी चाहिए थी। इसका मतलब यह होगा कि कोशिकाओं द्वारा अपने डीएनए की प्रतिकृति बनाना शुरू करने से पहले टीएजी को व्यक्त करना होगा।

लेकिन जब थॉम्पसन के स्नातक छात्र, नीधम ने बीकेपीवाईवी-संक्रमित किडनी कोशिकाओं पर एकल-कोशिका कोशिका चक्र विश्लेषण किया, तो वे आश्चर्यचकित रह गए जब इसने सेलुलर डीएनए प्रतिकृति के पहले दौर से पहले ज्ञानी टीएजी अभिव्यक्ति दिखाई। इसके बजाय, टीएजी स्तर में 100 गुना वृद्धि हुई क्योंकि कोशिकाओं ने डीएनए प्रतिकृति का पहला दौर पूरा कर लिया। तथ्य यह है कि टीएजी को डीएनए प्रतिकृति के बाद व्यक्त किया गया था, जिससे पता चलता है कि कोशिकाओं को उनके डीएनए की प्रतिकृति बनाने के लिए जिम्मेदार होने के लिए इसे बहुत देर से व्यक्त किया गया था।

टीएजी अभिव्यक्ति और वायरल प्रतिकृति मेजबान डीएनए प्रतिकृति के पहले दौर के बाद हुई, और टीएजी अभिव्यक्ति भी कोशिका के प्रतिकृति के पहले दौर से गुजरने पर निर्भर करती है। यदि नीधम ने अवरोधकों का उपयोग करके सेलुलर डीएनए प्रतिकृति के इस पहले दौर को रोक दिया, जो केवल कोशिका के डीएनए प्रतिकृति को प्रभावित करता है, लेकिन वायरस प्रतिकृति को नहीं, तो टीएजी कभी भी व्यक्त नहीं किया गया था और वायरस का उत्पादन नहीं किया गया था। हालाँकि, यदि उसने प्रतिकृति के पहले दौर के बाद डीएनए प्रतिकृति को रोक दिया था जब टीएजी पहले से ही व्यक्त किया गया था, तो टीएजी अभिव्यक्ति या वायरल उत्पादन को बनाए रखने के लिए मेजबान प्रतिकृति की आवश्यकता नहीं रह गई थी।

थॉम्पसन ने कहा कि “चूंकि टीएजी अभिव्यक्ति वायरस प्रतिकृति के लिए बिल्कुल आवश्यक है, इससे पता चलता है कि संक्रमण के तुरंत बाद गुर्दे की कोशिका डीएनए संश्लेषण को बाधित करने से बीकेपीवाईवी प्रतिकृति को रोका जा सकता है।”

अन्य विवरणों में, यूएबी शोधकर्ताओं ने पाया कि, एक बार टीएजी व्यक्त होने के बाद, वायरस ने एक प्रतिकृति वातावरण बनाए रखा जो सामान्य मेजबान सेल चक्र मशीनरी और नियामकों पर निर्भर था। यह ज्ञात था कि BKPyV संक्रमण कोशिका विभाजन को रोकता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका विभाजन के बिना सेलुलर डीएनए प्रतिकृति के कई दौरों से डीएनए से भरा हुआ सेलुलर नाभिक बढ़ जाता है। यह निर्धारित करने के लिए अधिक प्रयोगों की आवश्यकता होगी कि क्या मेजबान डीएनए प्रतिकृति के एक दौर के बाद होने वाली मजबूत टीएजी अभिव्यक्ति कोशिकाओं को सेलुलर डीएनए प्रतिकृति में फिर से प्रवेश करने और कोशिका विभाजन से गुजरने के बजाय सेलुलर और वायरल डीएनए की अधिक प्रतियां बनाने के लिए प्रेरित करती है।

इस अध्ययन से पता चलता है कि पुन: प्रतिकृति बनाए रखने के लिए आवश्यक सेलुलर प्रोटीन के खिलाफ अवरोधक गुर्दे की कोशिकाओं के इलाज में प्रभावी होंगे जो सामान्य कोशिका चक्र को प्रभावित किए बिना सक्रिय रूप से बीकेपीवाईवी की प्रतिकृति बना रहे थे। मेजबान प्रोटीन को लक्षित करने से यह संभावना कम हो जाती है कि वायरस प्रतिरोध विकसित कर लेंगे क्योंकि दवा लक्ष्य पर उनका आनुवंशिक नियंत्रण नहीं होता है।

थॉम्पसन का कहना है कि अभी भी हमें इस बारे में बहुत कुछ समझ में नहीं आया है कि बीकेपीवाईवी डीएनए की प्रतिकृति बनाने के लिए इन किडनी कोशिकाओं पर कैसे निर्भर करता है या उन्हें बढ़ावा देता है। इनमें यह समझना शामिल है कि BKPyV संक्रमण के बाद डीएनए प्रतिकृति कैसे प्रेरित होती है; यदि TAg की प्रारंभिक अभिव्यक्ति से नहीं, तो कैसे? इसके अलावा, मानव गुर्दे में बीकेपीवाईवी पुनर्सक्रियन को विनियमित करने वाले तंत्र और विवो में वायरल जीवन चक्र के विवरण का उत्तर दिया जाना बाकी है।

अध्ययन में थॉम्पसन और नीधम के साथ सह-लेखक, “एकल-कोशिका विश्लेषण से पता चलता है कि मेजबान एस चरण बीके पॉलीओमावायरस संक्रमण के दौरान बड़े टी एंटीजन अभिव्यक्ति को चलाता है,” सारा ई. पेरिट, यूएबी माइक्रोबायोलॉजी विभाग है।

राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान अनुदान AI123162, AI178734 और GM008111 से समर्थन मिला।

यूएबी में, माइक्रोबायोलॉजी मार्निक्स ई. हीरसिंक स्कूल ऑफ मेडिसिन में एक विभाग है।