अनुसंधान एक वैज्ञानिक रहस्य को उजागर करते हुए जीवनरक्षक एंटीपैरासिटिक दवाओं का रास्ता बताता है

निष्कर्ष, में रिपोर्ट किया गया प्रकृति संचारदशकों पुरानी वैज्ञानिक पहेली को भी हल करें जिसने दवा निर्माताओं को विसेरल लीशमैनियासिस या वीएल के इलाज के लिए एजोल एंटीफंगल दवाओं का सफलतापूर्वक उपयोग करने से रोका है।

लगभग 30 साल पहले, वैज्ञानिकों ने वीएल, लीशमैनिया डोनोवानी और लीशमैनिया इन्फेंटम का कारण बनने वाले एकल-कोशिका परजीवियों की दो प्रजातियों की खोज की, जिन्होंने एर्गोस्टेरॉल नामक एक ही लिपिड स्टेरोल बनाया, क्योंकि कवक एज़ोल्स एंटीफंगल के प्रति संवेदनशील साबित हुआ। ये एज़ोल्स एंटीफंगल स्टेरोल बायोसिंथेसिस के लिए एक महत्वपूर्ण एंजाइम को लक्षित करते हैं, जिसे CYP51 कहा जाता है।

जबकि कवक नहीं, लीशमैनिया की दोनों प्रजातियों में उनके प्लाज्मा झिल्ली में कवक के साथ जैव रासायनिक समानताएं होती हैं, जहां एर्गोस्टेरॉल सेलुलर अखंडता को बनाए रखने में मदद करता है और कई जैविक कार्यों का समर्थन करता है, जैसा कि मनुष्यों में कोलेस्ट्रॉल करता है।

“लोगों ने परजीवियों के स्टेरोल प्रोफाइल को देखा और पाया कि उनमें मुख्य रूप से एर्गोस्टेरॉल है,” यूनिवर्सिटी ऑफ कैनसस स्कूल ऑफ फार्मेसी में फार्मास्युटिकल रसायन विज्ञान के प्रोफेसर और अध्ययन के संबंधित लेखक माइकल झूओ वांग ने कहा। “यह स्टेरोल उनके प्लाज्मा-झिल्ली स्टेरोल्स का मुख्य घटक है। इसी तरह का मामला कवक में देखा जा सकता है। कवक जीवों की झिल्लियों में भी उच्च मात्रा में एर्गोस्टेरॉल होता है। इसे रोकने की कोशिश करने के लिए एंटिफंगल एज़ोल्स का उपयोग करने की एक मूल प्रवृत्ति थी मार्ग।”

हालाँकि, वैज्ञानिक वीएल के विरुद्ध एंटीफंगल का प्रभावी ढंग से उपयोग करने में असमर्थ थे।

वांग ने कहा, “अनुसंधान प्रयोगशाला और कुछ नैदानिक ​​परीक्षणों में, कुछ एज़ोल्स ने थोड़ा सा काम किया, और कुछ अन्य एज़ोल्स ने बिल्कुल भी काम नहीं किया।” “मैंने अंततः इस स्टेरोल मार्ग पर एक वैज्ञानिक प्रश्न पर ध्यान केंद्रित किया – यदि यह परजीवी एर्गोस्टेरॉल का भी उपयोग करता है, तो आप सोचेंगे कि सभी एंटीफंगल एज़ोल्स इस परजीवी के खिलाफ काम करेंगे।”

इन पंक्तियों के साथ, वांग ने उत्तरी कैरोलिना-चैपल हिल विश्वविद्यालय में कंसोर्टियम फॉर पैरासिटिक ड्रग डेवलपमेंट नामक एक समूह के हिस्से के रूप में अपना स्वतंत्र शोध करियर शुरू किया।

उन्होंने कहा, “हम उपेक्षित उष्णकटिबंधीय बीमारियों के खिलाफ नई दवाएं विकसित करने में रुचि रखते थे।” “इनमें से एक बीमारी लीशमैनियासिस है। दूसरी अफ्रीकी नींद की बीमारी है। गर्म जलवायु में सैंडफ्लाई वेक्टर द्वारा फैलने वाला लीशमैनियासिस, यकृत और प्लीहा, साथ ही अस्थि मज्जा जैसे आंतरिक अंगों के वास्तव में विनाशकारी संक्रमण का कारण बन सकता है। ।”

अपने नए विद्वतापूर्ण पेपर में, वांग और उनके सहयोगियों ने उस लंबे समय से चले आ रहे वैज्ञानिक प्रश्न को काफी हद तक हल कर दिया है। वे दिखाते हैं कि लीशमैनियासिस का कारण बनने वाले परजीवी अपने एर्गोस्टेरॉल के जैवसंश्लेषण के लिए एक अलग मार्ग के माध्यम से असुरक्षित होते हैं, जिसे CYP5122A1 एंजाइम के रूप में जाना जाता है। इसलिए, CYP5122A1 एंजाइम के साथ-साथ पारंपरिक CYP51 मार्ग को लक्षित करने वाले एजोल एंटीफंगल को लीशमैनियासिस के इलाज में अधिक प्रभावी होना चाहिए।

वांग ने कहा, “तो वे एज़ोल्स लीशमैनिया के खिलाफ बहुत अच्छी तरह से काम नहीं करते हैं, जब तक कि आपके पास एज़ोल न हो जो नए मार्ग, CYP5122A1 को भी रोकता है।” “फिर, अचानक, वे लीशमैनिया के खिलाफ बहुत अधिक सक्रिय हो गए। इस अध्ययन में यह मुख्य खोज है – हमने लीशमैनिया में असली दवा लक्ष्य का पता लगाया। आपको वास्तव में इस नए एंजाइम, 22A1 को हिट करने की आवश्यकता है परजीवियों को रोकें।”

केयू में वांग की प्रयोगशाला ने व्यापक जैव रासायनिक लक्षण वर्णन के माध्यम से, CYP5122A1 जीन को लीशमैनिया परजीवी में एक आवश्यक स्टेरोल C4-मिथाइल ऑक्सीडेज को एन्कोड करने का प्रदर्शन किया।

“इसमें इसके जैव रासायनिक कार्य को परिभाषित करना शामिल है – यह एंजाइम स्टेरोल जैवसंश्लेषण के संदर्भ में क्या करता है,” उन्होंने कहा। “हमने एर्गोस्टेरॉल बायोसिंथेसिस मार्ग में इसकी भूमिका को स्पष्ट करते हुए, इसके जैव रासायनिक कार्य को रेखांकित किया।”

पहले से ही, शोधकर्ता परजीवियों में स्टेरोल संश्लेषण मार्ग को समझने में अपनी नई सफलता के आधार पर अनुवर्ती छात्रवृत्ति और खोज प्रकाशित कर रहे हैं। उन्होंने कहा कि दवा निर्माताओं और शोधकर्ताओं को ऐसी थेरेपी विकसित करनी चाहिए जो CYP5122A1 को लक्षित करें। वांग ने कहा, ये लोगों को लीशमैनियासिस से बचने में मदद करने में अधिक प्रभावी साबित होने चाहिए।

केयू शोधकर्ता ने कहा, “यह हमें बताता है कि हमें इस नए लक्ष्य के खिलाफ स्क्रीनिंग के माध्यम से इन मौजूदा एंटीफंगल एज़ोल्स का पुन: उपयोग कैसे करना चाहिए।” “जो लोग वास्तव में इस नए लक्ष्य को रोकते हैं उन्हें लीशमैनिया संक्रमण के खिलाफ काम करने का बेहतर मौका मिलना चाहिए।”

केयू स्कूल ऑफ फार्मेसी में वांग के सह-लेखक डॉक्टरेट छात्र यिरू जिन और मेई फेंग थे, जिन्होंने प्रमुख लेखक के रूप में काम किया, और फार्मास्युटिकल रसायन विज्ञान विभाग में सह-लेखक के रूप में डॉक्टरेट छात्र लिंगली किन थे; केयू की सिंथेटिक केमिकल बायोलॉजी कोर प्रयोगशाला से निदेशक चमानी परेरा और डॉक्टरेट छात्र इंदीवारा मुनासिंघे; फिलिप गाओ, केयू के प्रोटीन उत्पादन समूह के निदेशक; और जूडी किजु वू, फार्मेसी प्रैक्टिस के एसोसिएट टीचिंग प्रोफेसर।

केयू के शोधकर्ताओं में टेक्सास टेक यूनिवर्सिटी से काई झांग, सोमृता बसु, यू निंग, रॉबर्ट मैडेन, हन्ना बर्क और सलमा वहीद शेख शामिल हुए; और ओहियो स्टेट यूनिवर्सिटी से कार्ल वर्बोवेट्ज़, अर्लाइन जोआचिम, जुनान ली और अप्रैल जॉइस।

इस अध्ययन को आंशिक रूप से यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ एलर्जी एंड इंफेक्शियस डिजीज, यूएस डिपार्टमेंट ऑफ डिफेंस और केयू सेंटर ऑफ बायोमेडिकल रिसर्च एक्सीलेंस (COBRE) द्वारा समर्थित किया गया था।