एक आक्रामक प्रकार के ल्यूकेमिया का इलाज करने के लिए कैंसर कोशिकाओं को पुनरावृत्ति करना

हालांकि एएमएल एक आनुवंशिक रूप से विषम रोग है, इसके सभी उपप्रकार एक सामान्य विशेषता साझा करते हैं: अस्थि मज्जा में मायलोइड पूर्वज कोशिकाओं के बिगड़ा हुआ भेदभाव। इस भेदभाव ब्लॉक के परिणामस्वरूप अस्थि मज्जा और परिसंचरण के भीतर इन कोशिकाओं के अपरिपक्व अग्रदूतों के संचय में परिणाम होता है, अंततः सामान्य प्रक्रियाओं को बिगाड़ता है जिसके द्वारा रक्त कोशिकाओं को फिर से भर दिया जाता है (हेमटोपोइज़िस) और अन्य आवश्यक जैविक कार्यों को।

शोधकर्ताओं ने लुडविग ऑक्सफोर्ड के यांग शि और अमीर होसैनी के साथ-साथ हार्वर्ड मेडिकल स्कूल में शि की प्रयोगशाला में अभिनव धल और पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय और हेलसिंकी विश्वविद्यालय में सहयोगियों-वर्तमान अंक में रिपोर्ट के साथ सह-नेतृत्व किया। प्रकृति एक संभावित नई संयोजन चिकित्सा, जो कि प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में, कुछ एएमएल उपप्रकारों का इलाज करती है, जो उस बाधा को दो यंत्रवत रूप से अलग -अलग तरीकों से विभेदित करती है।

“दवा संयोजन हमने जीन को सक्रिय करके कार्यों की पहचान की है जो सेल भेदभाव को बढ़ावा देते हैं, जबकि सेल प्रसार और कैंसर के विकास को बढ़ावा देते हैं,” शि ने कहा।

सेलुलर अग्रदूतों की अक्षमता परिपक्व मायलोइड कोशिकाओं में अंतर करने के लिए, एएमएल की एक परिभाषित विशेषता, ने लंबे समय से कैंसर के इलाज के लिए एक रणनीति की ओर इशारा किया है: विकासात्मक नाकाबंदी को दरकिनार करने के लिए दवाओं को नियोजित करने की संभावना। दरअसल, एएमएल का एक उपप्रकार-तीव्र प्रोमायोलाइटिक ल्यूकेमिया (एपीएल)-पहले से ही इस तरह से दवाओं की एक जोड़ी (सभी-ट्रांस रेटिनोइक एसिड और आर्सेनिक ट्राइऑक्साइड) का उपयोग करके इस तरह से इलाज किया जाता है जो विभेदीकरण प्रक्रिया को नीचे एपीएल कोशिकाओं को हिलाता है। संयोजन लगभग 95% एपीएल मामलों को ठीक करता है, लेकिन अन्य एएमएल रोगियों के उपचार के लिए समान रणनीतियों की पहचान करने की आवश्यकता है।

भेदभाव नाकाबंदी को दरकिनार करने का एक तरीका यह है कि ल्यूकेमिक स्टेम कोशिकाओं में घटना को चलाने वाले शिथिल जीन अभिव्यक्ति कार्यक्रमों को लक्षित किया जाए। इस तरह के परिवर्तन एंजाइमों की असंबद्ध गतिविधि से प्रेरित होते हैं जो जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए रासायनिक रूप से डीएनए और इसके हिस्टोन प्रोटीन पैकेजिंग को संशोधित करते हैं। एक ऐसा “एपिजेनेटिक” एंजाइम, LSD1 – 2004 में SHI और उनके सहयोगियों द्वारा खोजा गया था और मिथाइल समूहों को मिटाने के लिए दिखाया गया है जो हिस्टोन से निपटे गए हैं – AML कोशिकाओं में उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है और ल्यूकेमिक स्टेम कोशिकाओं को बनाए रखने में मदद करने के लिए जाना जाता है।

“जबकि LSD1 अवरोधकों को विकसित किया गया है और एएमएल स्टेम कोशिकाओं में भेदभाव को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है, उन्हें अकेले इस्तेमाल होने पर उनकी विषाक्तता के कारण नैदानिक ​​अध्ययन में सीमित सफलता मिली है,” होसैनी ने कहा। “उस विषाक्तता को सीमित करने के लिए, हमने सोचा कि हम अन्य दवाओं की पहचान करने की कोशिश करेंगे जो विभेदीकरण गिरफ्तारी को दूर करने और कैंसर कोशिकाओं के प्रसार को दबाने के लिए LSD1 अवरोधकों के साथ तालमेल बिठा सकते हैं।”

माउस ल्यूकेमिक कोशिकाओं का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने इस तरह के तालमेल के लिए कई अणुओं की जांच की, अंततः GSK3α/β एंजाइम के एक अवरोधक पर बसने लगे। GSK3 अवरोधक को पहले से ही नैदानिक ​​परीक्षणों में कैंसर की दवा के रूप में मूल्यांकन किया जा रहा है और रोगियों द्वारा अच्छी तरह से सहन किया जाता है। जब LSD1 अवरोधक की कम खुराक के साथ संयुक्त होता है, तो GSK3 अवरोधक ने AML के कई उपप्रकारों की प्रयोगशाला संस्कृतियों में भेदभाव को प्रेरित किया और सेल प्रसार को दबा दिया।

होसैनी, शि और सहयोगियों ने तब प्रदर्शित किया कि उपचार ने ल्यूकेमिक कोशिकाओं के भेदभाव को प्रेरित किया, उनके प्रसार को बाधित किया और मानव एएमएल कोशिकाओं के साथ engrafted चूहों के विस्तारित अस्तित्व को बाधित किया। इसके अलावा, उनके प्रयोगों ने संकेत दिया कि दवा संयोजन चुनिंदा रूप से ल्यूकेमिक कोशिकाओं को लक्षित करता है – स्वस्थ हेमटोपोइएटिक नहीं – रोगियों में विषाक्तता के जोखिम को कम करना।

होसैनी ने कहा, “हमें इस अवलोकन से भी प्रोत्साहित किया जाता है कि इस संयोजन चिकित्सा द्वारा ल्यूकेमिक कोशिकाओं में प्रेरित जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर एएमएल रोगियों के कैंसर कोशिकाओं में मनाया जाता है जो अपेक्षाकृत लंबे समय तक रहते हैं।”

शोधकर्ताओं ने आणविक तंत्र का वर्णन किया है, जिसके द्वारा संयोजन चिकित्सा फिर से जीन-अभिव्यक्ति कार्यक्रमों को फिर से जोड़ने के लिए ल्यूकेमिक कोशिकाओं के स्टेम सेल-जैसे लक्षणों को दबाने के लिए है जो कैंसर को चलाते हैं और भेदभाव को बढ़ावा देने के लिए, जो अन्य कैंसर के लिए महत्वपूर्ण चिकित्सीय निहितार्थ हो सकते हैं जो कि WNT सिग्नलिंग मार्ग के ओवरएक्टिवेशन द्वारा संचालित होते हैं।

“हमारे निष्कर्ष एएमएल रोगियों में इस संयोजन चिकित्सा के परीक्षण का समर्थन करने के लिए सम्मोहक साक्ष्य प्रदान करते हैं, खासकर जब से इसमें शामिल दोनों अवरोधक न केवल उपलब्ध हैं, बल्कि मानव उपयोग के लिए विकसित किए गए हैं और वर्तमान में नैदानिक ​​परीक्षणों में मूल्यांकन किया जा रहा है,” शि ने कहा।

इस अध्ययन को लुडविग कैंसर रिसर्च, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ, रिसर्च काउंसिल ऑफ फिनलैंड, कैंसर फाउंडेशन फिनलैंड, सिग्रिड जुसिलियस फाउंडेशन, नेशनल इंस्टीट्यूट फॉर हेल्थ रिसर्च, ऑक्सफोर्ड बायोमेडिकल रिसर्च सेंटर और कैंसर रिसर्च यूके द्वारा समर्थित किया गया था।

अपने लुडविग पोस्ट के अलावा, यांग शी ऑक्सफोर्ड विश्वविद्यालय में मेडिसिन के नफ़िल्ड डिपार्टमेंट में प्रोफेसर हैं।