ग्लूकोज ने ऊतक पुनर्जनन के एक मास्टर नियामक के रूप में प्रकट किया

यह ऐसा नहीं करता है, या उसके रासायनिक बॉन्ड में अनुक्रमित ऊर्जा को छोड़ने के लिए, या उसके रसायन के रूप में अपने अक्षुण्ण रूप में बाध्यकारी द्वारा इसे नियंत्रित करने के लिए, जो कि जीनोम में कौन से जीन को प्रोटीन में बनाया जाता है और जब प्रोटीन में बनाया जाता है।

ग्लूकोज के अंडरकवर डबल लाइफ की खोज इतनी आश्चर्यजनक थी कि शोधकर्ताओं ने अपने परिणामों को प्रकाशित करने से पहले अपने निष्कर्षों की पुष्टि करते हुए कई साल बिताए।

डर्मेटोलॉजी के अध्यक्ष पॉल खवारी, एमडी, पीएचडी ने कहा, “सबसे पहले हम इस पर विश्वास नहीं करते थे।” “लेकिन व्यापक अनुवर्ती प्रयोगों के परिणाम स्पष्ट थे: ग्लूकोज पूरे सेल में सैकड़ों प्रोटीन के साथ बातचीत करता है और भेदभाव को बढ़ावा देने के लिए उनके कार्य को नियंत्रित करता है।”

ग्लूकोज के लिए इस नई भूमिका को समझने से मधुमेह के उपचार के लिए निहितार्थ हैं, जिसमें रक्त शर्करा का स्तर ऊंचा होता है, और कैंसर, जो अक्सर बड़े पैमाने पर अपरिचित कोशिकाओं से बने होते हैं।

खवारी, जो स्कूल ऑफ मेडिसिन में डर्मेटोलॉजी में कार्ल जे। हर्ज़ोग प्रोफेसर हैं और स्टैनफोर्ड कैंसर इंस्टीट्यूट के एक सदस्य, अनुसंधान के वरिष्ठ लेखक हैं, जो 21 मार्च को ऑनलाइन प्रकाशित हुए थे सेल स्टेम सेल। अनुसंधान वैज्ञानिक वैनेसा लोपेज़-पजारेस, पीएचडी, अध्ययन के प्रमुख लेखक हैं।

एक गंभीर खोज

खवारी और लोपेज़-पजारेस के पास अपने क्रॉसहेयर में ग्लूकोज नहीं था, जब वे सेलुलर भेदभाव को चलाने वाले अणुओं की तलाश शुरू करते थे। उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग विधियों के साथ मास स्पेक्ट्रोमेट्री नामक एक तकनीक को युग्मित करते हुए, उन्होंने मानव त्वचा स्टेम कोशिकाओं में हजारों बायोमोलेक्यूलस के उदय और गिरावट का अध्ययन किया क्योंकि कोशिकाओं ने परिपक्व केराटिनोसाइट्स में विभेदित किया-हमारी त्वचा की सबसे बाहरी परत में कोशिका का मुख्य प्रकार। भेदभाव प्रक्रिया के दौरान बहुतायत में काफी वृद्धि करने वाले अणु उस संक्रमण में एक भूमिका निभा सकते हैं, उन्होंने तर्क दिया।

शोधकर्ताओं ने 193 संदिग्ध अणुओं की पहचान की, जिनमें से कई पहले भेदभाव के साथ जुड़े थे। लेकिन दूसरा सबसे ऊंचा अणु एक आश्चर्य था।

“जब हमने उस सूची के शीर्ष पर ग्लूकोज देखा, तो हम स्तब्ध थे,” खवारी ने कहा। “हमने ग्लूकोज के स्तर को भेदभाव के दौरान कम करने की उम्मीद की थी क्योंकि कोशिकाएं कम तेजी से विभाजित होने लगती हैं, और उनकी ऊर्जा की आवश्यकताएं कम होती हैं। वे सीनेसेंस और मृत्यु के मार्ग पर होते हैं। फिर भी कोशिकाओं में ग्लूकोज का स्तर काफी बढ़ जाता है क्योंकि वे एपिडर्मल स्टेम कोशिकाओं से अलग -अलग केराटिनोसाइट्स तक जाते हैं।”

इस अप्रत्याशित ग्लूकोज में वृद्धि की पुष्टि की गई जब शोधकर्ताओं ने फ्लोरोसेंट या रेडियोधर्मी ग्लूकोज एनालॉग्स के कोशिकाओं को मापा और कोशिकाओं के भीतर जैविक सेंसर की प्रतिक्रिया को ग्लूकोज के जैविक रूप से प्रासंगिक सांद्रता की उपस्थिति में हरे या लाल रंग में चमक दिया। जैसे -जैसे भेदभाव आगे बढ़ा, कोशिकाएं अधिक तीव्रता से चमकती थीं। अन्य मानव कोशिका प्रकारों में आगे के अध्ययन, जिसमें वसा, हड्डी और सफेद रक्त कोशिकाओं को विकसित करना शामिल है, साथ ही फ्लोरोसेंट ग्लूकोज सेंसर को व्यक्त करने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर चूहों ने समान पैटर्न दिखाया।

“प्रत्येक ऊतक में हमने अध्ययन किया, ग्लूकोज का स्तर बढ़ता है जैसे कोशिकाओं में अंतर होता है,” खवारी ने कहा। “ऐसा लगता है कि ग्लूकोज पूरे शरीर में ऊतक भेदभाव में एक वैश्विक भूमिका निभाता है।”

अतिरिक्त प्रयोगों से पता चला कि कोशिकाओं के भीतर ग्लूकोज में वृद्धि ग्लूकोज आयात में वृद्धि के साथ -साथ ग्लूकोज निर्यात में कमी के कारण थी। उन्होंने यह भी पुष्टि की कि ग्लूकोज के स्तर में परिवर्तन ग्लूकोज के टूटने में वृद्धि के साथ इसके चयापचय उपोत्पादों में नहीं थे।

साज़िश, शोधकर्ताओं ने विभिन्न परिस्थितियों में केराटिनोसाइट भेदभाव पर ग्लूकोज के स्तर को बदलने के प्रभाव की सीधे जांच शुरू कर दी। उन्होंने पाया कि मानव त्वचा के अंग – इंजीनियर त्वचा के ऊतक तरल में उगाए जाते हैं जो सेलुलर संरचना और देशी त्वचा के संगठन की नकल करते हैं – जब ग्लूकोज का स्तर सामान्य से कम था तो ठीक से अंतर करने में असमर्थ थे। एक नज़दीकी नज़र में पाया गया कि कोशिकाओं में 3,000 से अधिक जीनों की अभिव्यक्ति कम ग्लूकोज के स्तर से प्रभावित थी; इन जीनों में से कई ने प्रोटीन को त्वचा के भेदभाव में शामिल होने के लिए जाना जाता है।

ऑर्गेनोइड त्वचा का भेदभाव तब फिर से शुरू हो गया जब वे एक तरल में उगाए जाते थे जिसमें एक ग्लूकोज एनालॉग होता था जिसे कोशिकाओं द्वारा मेटाबोलाइज़ नहीं किया जा सकता था – फिर से यह दिखाते हुए कि सेल भेदभाव पर प्रभाव ऊर्जा स्रोत के रूप में ग्लूकोज की भूमिका से अलग होता है।

“यह वास्तव में सबसे बड़ा झटका था,” खवारी ने कहा, “क्योंकि हम इस मानसिकता में फंस गए थे कि ग्लूकोज एक ऊर्जा स्रोत है और कुछ नहीं। लेकिन ये ग्लूकोज एनालॉग्स भेदभाव के साथ -साथ नियमित ग्लूकोज का भी समर्थन करते हैं।”

ग्लूकोज की भूमिका के संकेत

ग्लूकोज के पीछे के दृश्यों की भूमिका की स्याही हुई है। भ्रूण स्टेम कोशिकाएं, जो शरीर में प्रत्येक कोशिका में अंतर कर सकती हैं, ग्लूकोज के उच्च स्तर की उपस्थिति में उगाए जाने पर इस क्षमता को खो देती हैं – संभवतः क्योंकि बढ़ी हुई ग्लूकोज कोशिकाओं को अलग करने और अपने “स्टेमनेस” को खोने के लिए उत्तेजित करता है। इसके अतिरिक्त, मधुमेह के कारण उच्च-ग्लूकोज स्तर वाले लोग अक्सर बिगड़ा हुआ घाव भरने और ऊतक पुनर्जनन का अनुभव करते हैं।

इसके अलावा, कुछ ग्लूकोज एनालॉग्स ने एंटीकैंसर थेरेपी के रूप में प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल परीक्षणों में वादा दिखाया है। यद्यपि उन्हें ऊर्जा की कैंसर कोशिकाओं को भूखा रखने के लिए विकसित किया गया था, इन नए निष्कर्षों से पता चलता है कि वे इसके बजाय अपरिपक्व कैंसर कोशिकाओं को अलग करने के लिए ड्राइव कर सकते हैं।

गहरी खुदाई करते हुए, लोपेज़-पजारेस, खवारी और उनके सहयोगियों ने पाया कि एक प्रोटीन के उत्पादन में वृद्धि के कारण ग्लूकोज का स्तर बढ़ता है जो सेल के बाहर से अपने इंटीरियर तक ग्लूकोज को परिवहन करता है। एक बार अंदर, ग्लूकोज सैकड़ों प्रोटीनों को बांधता है, जिसमें IRF6 कहा जाता है, जो भेदभाव में शामिल कई जीनों की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। जब ग्लूकोज IRF6 को बांधता है, तो यह प्रोटीन को इस तरह से अपने अनुरूपता को बदलने का कारण बनता है जो जीन अभिव्यक्ति को प्रभावित करने और भेदभाव को चलाने की अपनी क्षमता को बदल देता है।

“हम ग्लूकोज को सेल में एक प्रसारण सिग्नल की तरह अभिनय कर रहे हैं, अत्यधिक विशिष्ट सिग्नलिंग कैस्केड के विपरीत, जो कई सेलुलर कार्यों को चलाते हैं,” खवारी ने कहा। “जब ग्लूकोज का स्तर एक सेल में बढ़ता है, तो वे हर जगह बढ़ते हैं, सभी एक ही बार में होते हैं। यह एक फायरहाउस में एक फायर अलार्म की तरह होता है। फायरहाउस में हर कोई प्रतिक्रिया में सक्रिय होता है।”

शोधकर्ताओं को इस बारे में अधिक जानने की उम्मीद है कि ग्लूकोज रोगग्रस्त और स्वस्थ कोशिकाओं में कैसे कार्य करता है।

“यह खोज ग्लूकोज के स्तर के विकृति पर शोध के लिए एक स्प्रिंगबोर्ड है, जो सैकड़ों करोड़ लोगों को प्रभावित करता है,” खवारी ने कहा। “लेकिन यह कैंसर के विकास में भी महत्वपूर्ण होने की संभावना है क्योंकि कैंसर असफल भेदभाव की एक बीमारी है। यह एक पूरी तरह से नया और बढ़ता हुआ क्षेत्र है। लोगों ने सोचा है कि ग्लूकोज जैसे छोटे बायोमोलेक्यूल सेल में काफी निष्क्रिय थे। यह अन्य भूमिकाओं पर ध्यान देने के लिए साक्ष्य का एक और टुकड़ा है जो इन अणुओं को खेल सकते हैं।”

अध्ययन को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (अनुदान R01AR043799, AR045192, K01AR070895 और P30CA124435) और यूएस डिपार्टमेंट ऑफ वेटरन्स अफेयर्स ऑफिस ऑफ रिसर्च एंड डेवलपमेंट द्वारा वित्त पोषित किया गया था।