न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों से जुड़े जीन के सीडीकेएल परिवार के नए सदस्य

टेक्सास चिल्ड्रन हॉस्पिटल में बायलर कॉलेज ऑफ मेडिसिन और जन और डैन डंकन न्यूरोलॉजिकल रिसर्च इंस्टीट्यूट (डंकन एनआरआई) के शोधकर्ताओं के नेतृत्व में एक टीम ने दो अन्य सदस्यों के बारे में हमारी समझ को गहरा कर दिया है। सीडीकेएल परिवार, Cdkl2 और Cdkl1। डीआरएस की प्रयोगशाला। ओगुज़ कांका और ह्यूगो बेलेन दिखाते हैं कि इन जीनों में वेरिएंट मिर्गी सहित न्यूरोडेवलपमेंटल स्थितियों को जन्म दे सकते हैं। टीम एक तंत्र का भी प्रस्ताव करती है जिसके द्वारा दोषपूर्ण वेरिएंट प्रभावित व्यक्तियों में न्यूरोलॉजिकल लक्षणों का कारण बन सकते हैं। अध्ययन में दिखाई दिया अमेरिकी मानव अनुवांशिक ज़र्नल।

“Cdkl5 अब तक का एकमात्र जीन था सीडीकेएल लोगों में न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों से जुड़ा हुआ, “पहले लेखक डॉ। अली एच। बेरेशनेह, कांका और बेलेन लैब्स में एक पोस्टडॉक्टोरल फेलो।” Cdkl2 वैश्विक विकासात्मक देरी, बौद्धिक विकलांगता, बचपन की शुरुआत मिर्गी और भाषण घाटे सहित अतिव्यापी लक्षणों के साथ उपस्थित पांच व्यक्तियों में पहचाने जाने वाले पांच व्यक्तियों में पहचाना गया। “

इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने दो नए वेरिएंट की पहचान की Cdkl1 विकासात्मक विकारों से जुड़े प्रकाशित विकास संबंधी विकारों (DDD) और GenEDX कोहॉर्ट्स में।

सीडीकेएल जीन अत्यधिक संरक्षित हैं – वे भी फलों की मक्खियों, कीड़े और चूहों जैसे जानवरों में मौजूद हैं – जो शोधकर्ताओं को इन पशु मॉडल के साथ काम करने में सक्षम बनाता है, जो बेहतर तरीके से समझने के लिए ‘लिविंग टेस्ट ट्यूब’ के रूप में ‘ सीडीकेएल जीन न्यूरोडेवलपमेंटल स्थितियों का कारण बनता है।

“हमने प्रयोगशाला फल मक्खी के साथ काम किया, एक पशु मॉडल बहुत अच्छी तरह से अनुकूल है और जीन कैसे काम करता है, इसकी जांच करने के लिए अध्ययन किया,” कांका और बेलेन ने कहा, काम के संगत लेखकों ने कहा। कांका बायलर और डंकन एनआरआई में आणविक और मानव आनुवंशिकी के सहायक प्रोफेसर हैं। बेलेन डंकन एनआरआई में न्यूरोजेनेटिक्स में बायलर और कुर्सी पर आणविक और मानव आनुवंशिकी के प्रतिष्ठित सेवा प्रोफेसर हैं।

टीम ने पाया कि फल मानव के बराबर उड़ते हैं सीडीकेएल जीन, नामित सीडीकेएलपरिधीय संवेदी न्यूरॉन्स में व्यक्त किया जाता है, जो गर्मी, ध्वनि और स्पर्श जैसी संवेदनाओं को देखते हैं, और ये न्यूरॉन्स केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में विशिष्ट क्षेत्रों में प्रोजेक्ट करते हैं जो संवेदी इनपुट को नियंत्रित करते हैं।

“इसके विपरीत, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में बहुत कम न्यूरॉन्स ने व्यक्त किया Cdkl, ” कांका ने कहा। “यह एक आश्चर्य की बात थी क्योंकि आम तौर पर दौरे केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की शिथिलता से जुड़े होते हैं। हम समझना चाहते हैं कि कैसे सीडीकेएल उत्परिवर्तन संवेदी न्यूरॉन्स को बदलते हैं और बरामदगी और अन्य न्यूरोलॉजिकल समस्याओं का कारण बनते हैं। “

हटाना सीडीकेएल जीन 90% मक्खियों के लिए घातक था। बचे लोगों को चढ़ाई करने में कठिनाई हुई-मोटर फ़ंक्शन का एक परीक्षण-उनकी सुनवाई खो गई और गर्मी-प्रेरित बरामदगी और कम जीवन था। इन सभी परिणामों को सामान्य होने पर रोका गया था Cdkl1, Cdkl2 या Cdkl5 मानव जीन को मक्खियों की कमी में व्यक्त किया गया था सीडीकेएलयह दिखाते हुए कि मानव और मक्खी जीन समान तरीके से काम करते हैं। इसलिए, फ्रूट फ्लाई मॉडल के साथ काम करने से मानव रोग को बेहतर ढंग से समझने में मदद मिल सकती है।

इसके विपरीत, Cdkl1 और Cdkl2 रोगियों में पहचाने गए शोधकर्ताओं ने केवल आंशिक रूप से मक्खियों की कमी में देखी गई न्यूरोलॉजिकल समस्याओं को बचाया सीडीकेएलयह दर्शाता है कि ये उत्परिवर्तन जीन के सामान्य कार्य को बाधित करते हैं।

“महत्वपूर्ण बात, व्यक्त करना Cdkl1 या Cdkl2 सामान्य के साथ रोगी वेरिएंट एक साथ Cdkl1, Cdkl2 या Cdkl5 मक्खियों में, मक्खियों की संवेदी समस्याओं को सामान्य करने के लिए सामान्य जीनों की क्षमता को दबा दिया, “बेरेशे ने कहा।

“परिणाम बताते हैं कि ये रोग से जुड़े वेरिएंट सामान्य जीन के कार्य के साथ नकारात्मक रूप से हस्तक्षेप करके उनके प्रभावों को ध्यान में रखते हैं-उनका एक प्रमुख नकारात्मक प्रभाव होता है जो प्रभावित व्यक्तियों में न्यूरोलॉजिकल लक्षणों की ओर जाता है,” कांका ने कहा। “आगे के अध्ययन से इन उत्परिवर्तन के नकारात्मक प्रभाव की मध्यस्थता करने वाले सटीक तंत्र को स्पष्ट करने में मदद मिलेगी।”

जोनाथन सी। एंड्रयूज, डैनियल एफ। एबरल, गुनी बैडेम्सी, निकोलस ए। बोरजा, स्टेफ़नी बिवोना, अनचाहे डिसीज नेटवर्क, बायलर कॉलेज ऑफ मेडिसिन सेंटर फॉर प्रिसिजन मेडिसिन मॉडल, वेंडी के। चुंग, शिन्या यामामोटो, माइकल एफ। लेखक निम्नलिखित संस्थानों में से एक या अधिक से संबद्ध हैं: टेक्सास चिल्ड्रन हॉस्पिटल, यूनिवर्सिटी ऑफ आयोवा, यूनिवर्सिटी ऑफ मियामी मिलर स्कूल ऑफ मेडिसिन, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल और बेलफास्ट सिटी अस्पताल में बायलर कॉलेज ऑफ मेडिसिन, जन और डैन डंकन न्यूरोलॉजिकल रिसर्च इंस्टीट्यूट।

इस काम को हफिंगटन फाउंडेशन, द जेन और डैन डंकन न्यूरोलॉजिकल रिसर्च इंस्टीट्यूट में टेक्सास चिल्ड्रन हॉस्पिटल, सदर्न स्टार मेडिकल रिसर्च इंस्टीट्यूट, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ के रिसर्च इन्फ्रास्ट्रक्चर प्रोग्राम्स ऑफ रिसर्च इन्फ्रास्ट्रक्चर प्रोग्राम्स (अनुदान R24OD031447, U54OD030165, R24OD022005, U54OD030165, U54OD030165, U54OD030165, U54OD030165, U54OD0165, U54OD030165 U2CNS132415-01S01) और नेशनल साइंस फाउंडेशन (अनुदान 2037828)।