भड़काऊ मैसेंजर ईंधन अल्जाइमर | साइंस डेली

ऐसा ही एक दूत इंटरल्यूकिन -12 (IL-12) है। सावधानीपूर्वक विश्लेषण के माध्यम से, प्रोफेसर फ्रैंक हेप्पनर के नेतृत्व में, चेरिटे में न्यूरोपैथोलॉजी विभाग के निदेशक-यूनिवर्सिटेडमेडिज़िन बर्लिन, और प्रोफेसर निकोलस राजव्स्की, बर्लिन इंस्टीट्यूट फॉर मेडिकल सिस्टम बायोलॉजी के निदेशक मैक्स डेलब्रुक सेंटर (एमडीसी-बीआईएमएसबी) के साथ, एक्स्ट्रैक्ट्स, आईएल -12 के साथ, इल -12 ट्रिग्स को एलेवेट कर सकते हैं। “नेचर एजिंग” में प्रकाशित उनका अध्ययन, नए संयोजन उपचारों के लिए मार्ग प्रशस्त कर सकता है।

“दशकों तक, अल्जाइमर के शोध ने लगभग विशेष रूप से एमाइलॉइड-बीटा और ताऊ जमा पर ध्यान केंद्रित किया, जबकि सूजन को एक साइड इफेक्ट माना जाता था,” हेप्पनर कहते हैं। “केवल हाल ही में हमने यह पहचानना शुरू कर दिया है कि भड़काऊ प्रक्रियाएं रोग की प्रगति का एक प्राथमिक चालक हो सकती है। “2012 में, हेप्पनर की लैब ने नेचर मेडिसिन में रिपोर्ट की गई कि IL-12 और IL-23 को अवरुद्ध करने से अल्जाइमर-संबंधित मस्तिष्क में चूहों में बदलाव आया है।” सहयोग करने के लिए राजव्स्की।

चिपचिपा और पेचीदा मस्तिष्क कोशिकाएं

जीवन भर, कोशिकाएं बाहरी उत्तेजनाओं का जवाब देने के लिए अपने आनुवंशिक निर्देशों का उल्लेख करती हैं। शोधकर्ता इस प्रक्रिया का निरीक्षण करने के लिए एकल-कोशिका विश्लेषण का उपयोग करते हैं, पुनर्निर्माण करते हुए कि कौन से जीन को एक साथ हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं में प्रोटीन में पढ़ा और अनुवाद किया जा रहा है। ये विश्लेषण बड़े पैमाने पर डेटासेट उत्पन्न करते हैं, जिसका अब कृत्रिम बुद्धिमत्ता और मशीन सीखने की मदद से विश्लेषण किया जा सकता है। हालांकि, एकल सेल अनुक्रमण तकनीक का उपयोग करने में एक बड़ी चुनौती अलग -अलग कोशिकाओं को एक ऊतक के नमूने से अलग कर रही है, उन्हें नुकसान पहुंचाए बिना या अनपेक्षित परिवर्तनों का कारण बना। “उम्र बढ़ने वाले माउस दिमाग में – विशेष रूप से अल्जाइमर की सजीले टुकड़े के साथ – कोशिकाएं इतनी एक साथ अटक जाती हैं और उलझ जाती हैं कि उन्हें अलग -अलग अलग करना लगभग असंभव है,” राजव्स्की बताते हैं।

उनकी टीम ने कई साल एक वर्कअराउंड को पूरा करते हुए बिताया। पूरी कोशिकाओं को अलग करने के बजाय, वे मस्तिष्क के ऊतकों से सेल नाभिक निकालते हैं और प्रत्येक सेल में मौजूद आरएनए का विश्लेषण करते हैं। सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटा, जैसे कि एलन ब्रेन एटलस के साथ क्रॉस-रेफरेंसिंग द्वारा, वे यह सुनिश्चित कर सकते हैं कि उनकी विधि सभी सेल आबादी का प्रतिनिधि स्नैपशॉट प्रदान करती है। वर्तमान अध्ययन के लिए, उन्होंने आरएनए को 80,000 से अधिक सेल नाभिक से अनुक्रमित किया और डेटा को संसाधित करने के लिए विशेष वर्कफ़्लोज़ विकसित किए। उन्होंने कोशिकाओं के बीच संचार का भी पुनर्निर्माण किया। “हमारी टीमें बार -बार इस अत्यधिक जटिल डेटा की व्याख्या करने की कोशिश करने के लिए एक साथ बैठीं,” राजव्स्की कहते हैं। “यह श्रमसाध्य प्रारंभिक अनुकूलन महत्वपूर्ण था – इसके बिना, हम इन कनेक्शनों का पता लगाने में सक्षम नहीं थे।”

IL-12 कैसे अल्जाइमर के मस्तिष्क को नुकसान पहुंचाता है

IL-12, जिसे पहले मुख्य रूप से क्रोहन रोग और संधिशोथ जैसे ऑटोइम्यून रोगों में अपनी भूमिका के लिए जाना जाता है, अल्जाइमर की प्रगति में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए प्रकट होता है। यह दो प्रमुख मस्तिष्क कोशिका प्रकारों को नुकसान पहुंचाता है: परिपक्व ओलिगोडेंड्रोसाइट्स, जो सामान्य रूप से माइलिन का उत्पादन करते हैं – तेजी से सिग्नल ट्रांसमिशन के लिए आवश्यक तंत्रिका फाइबर के आसपास फैटी इंसुलेटिंग परत; और इंटिरियरन, जो विशेष रूप से अनुभूति और स्मृति के लिए महत्वपूर्ण हैं। IL-12 इंटिरियरनों के लिए बाध्यकारी उन्हें मरने का कारण बनता है। एक दुष्चक्र शुरू होता है: जैसा कि अधिक माइक्रोग्लिया आईएल -12 का उत्पादन करता है, अधिक मस्तिष्क कोशिकाएं क्षति को बनाए रखती हैं। इस बीच, शेष कार्यात्मक माइक्रोग्लिया अतिरिक्त सेलुलर मलबे को साफ करने के कार्य से बहुत अधिक हो जाता है, और इस तरह अल्जाइमर की सजीले टुकड़े को हटाने में विफल हो जाता है।

इस तंत्र को सत्यापित करने के लिए, शोधकर्ताओं ने इसका परीक्षण चूहों और मानव ऊतक में किया। जब हेप्पनर की टीम ने सेल संस्कृतियों और माउस मॉडल में IL-12 को अवरुद्ध कर दिया, तो वे रोग से संबंधित परिवर्तनों को स्टेम कर सकते थे। गोटिंगेन में बहु-विषयक विज्ञान के लिए मैक्स प्लैंक इंस्टीट्यूट में लिए गए माउस मस्तिष्क ऊतक के इलेक्ट्रॉन माइक्रोग्राफ ने यह भी दिखाया कि कैसे माइलिन संरचना और तंत्रिका फाइबर घनत्व इस बात पर निर्भर करता है कि क्या IL-12 सिग्नलिंग मार्ग मौजूद था या अनुपस्थित था। ज्यूरिख विश्वविद्यालय में मास स्पेक्ट्रोमेट्रिक विश्लेषण (लिपिडोमिक्स) ने वसा-समृद्ध इन्सुलेट परत की परिवर्तित रचना की पुष्टि की। अल्जाइमर के रोगियों से शव परीक्षा ऊतक के अध्ययन ने परिणामों की और पुष्टि प्रदान की-अधिक उन्नत बीमारी, अधिक IL-12 ऊतक में मौजूद था। मानव ओलिगोडेंड्रोसाइट्स के साथ सेल संस्कृतियां भी IL-12 के प्रति बेहद संवेदनशील थीं।

संभावित संयोजन चिकित्सा

“अब हमारे पास इस तंत्र की एक अत्यधिक विस्तृत तस्वीर है, जिसमें एकल-कोशिका प्रौद्योगिकियां एक महत्वपूर्ण उत्प्रेरक के रूप में सेवा कर रही हैं। केवल शेष प्रश्न यह है कि सेल प्रकार IL-12 प्रभाव पहले-ओलिगोडेंड्रोसाइट्स, इंटिरियरनस, या दोनों एक साथ,” हेप्पनर, जो डीयूशेन जेनरडेन्टिव में न्यूरोइम्यूनोलॉजी में समूह के नेता भी हैं।

अध्ययन में तत्काल निहितार्थ हैं क्योंकि बाजार पर पहले से ही दवाएं हैं जो IL-12 को अवरुद्ध करती हैं। शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि चिकित्सक अपने निष्कर्षों पर निर्माण करेंगे और नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करेंगे। “अगर ये दवाएं प्रभावी साबित होती हैं, तो वे तरकश में एक नया तीर होंगे। अल्जाइमर का सिर्फ एक कारण नहीं है। रोग की एक धुरी को प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा भी नियंत्रित किया जाता है, कम से कम कुछ रोगियों में। न्यूरोडीजेनेरेशन को धीमा करने के लिए संयोजन चिकित्सा की आवश्यकता होगी,” हेप्पनर ने जोर दिया। इस तरह का दृष्टिकोण रोग प्रक्रिया में जल्दी शुरू हो सकता है, क्योंकि IL-12 को रक्त या मस्तिष्कमेरु द्रव में मापा जा सकता है, वह कहते हैं।

इस बीच, चेरिटे और मैक्स डेलब्रुक सेंटर की टीमें एक नई परिकल्पना की खोज कर रही हैं: क्या मस्तिष्क ड्राइव में माइक्रोप्लास्टिक आईएल -12 का उत्पादन करने के लिए माइक्रोग्लिया हो सकता है? “माइक्रोग्लिया माइक्रोप्लास्टिक को संसाधित करने के लिए संघर्ष कर सकता है, भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर कर सकता है,” राजव्स्की ने सुझाव दिया। “यह पर्यावरणीय कारकों और व्यापकता के बीच एक कड़ी को प्रकट कर सकता है।” अप्रमाणित होने के दौरान, दोनों टीमें इसे एक सम्मोहक और महत्वपूर्ण अनुसंधान दिशा मानती हैं।