शोधकर्ताओं ने स्जोग्रेन रोग के अंतर्निहित तंत्र का खुलासा किया

उनका नवीनतम अध्ययन, में प्रकाशित हुआ साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिनपाता है कि बिगड़ा हुआ नियामक टी कोशिकाएं चूहों और मनुष्यों दोनों में स्जोग्रेन की बीमारी के लिए एक महत्वपूर्ण योगदान कारक है, और बीमारी के लिए एक आशाजनक चिकित्सा के रूप में एक मौजूदा रुमेटोलॉजी दवा की पहचान करता है।

स्जोग्रेन रोग में, प्रतिरक्षा प्रणाली लार और आंसू पैदा करने वाली ग्रंथियों पर हमला करती है, जिसके परिणामस्वरूप मुंह और आंखें सूख जाती हैं। यह शरीर के अन्य हिस्सों को भी प्रभावित कर सकता है, कुछ रोगियों को थकान, जोड़ों और मांसपेशियों में दर्द, चकत्ते और फेफड़ों में सूजन का अनुभव हो सकता है।

एनवाईयू कॉलेज ऑफ डेंटिस्ट्री में मॉलिक्यूलर पैथोबायोलॉजी के प्रोफेसर रोड्रिगो लैक्रूज़ ने कहा, “आंसू या लार पैदा न कर पाने से किसी के जीवन पर बहुत बड़ा प्रभाव पड़ सकता है।” “यदि आप लार का उत्पादन नहीं कर सकते हैं, तो यह आपके भाषण और भोजन को संसाधित करने की आपकी क्षमता में बाधा डाल सकता है, कैविटी विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है, और कुल मिलाकर किसी का स्वास्थ्य खराब हो जाता है।”

कम आंसू और लार उत्पादन के अलावा, स्जोग्रेन रोग के लक्षण – और कारक जो चिकित्सकों को इसका निदान करने में मदद करते हैं – रक्त में ऑटोएंटीबॉडी और लार ग्रंथियों में लिम्फोसाइट्स हैं। हालाँकि Sjögren की बीमारी का कोई इलाज नहीं है, कुछ उपचार लक्षणों को कम करते हैं लेकिन रोगियों को पूरी राहत नहीं दे सकते हैं।

एनवाईयू ग्रॉसमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन में पैथोलॉजी विभाग में मेडिसिन के जेफरी बर्गस्टीन प्रोफेसर स्टीफन फेस्के ने कहा, “स्जोग्रेन की बीमारी सूजन से प्रेरित बीमारी है।” “सजोग्रेन के लिए ऐसे उपचार हैं जो एंटीबॉडी के साथ बी कोशिकाओं को ख़त्म करते हैं, लेकिन उन्होंने नैदानिक ​​​​परीक्षणों में मिश्रित परिणाम दिखाए हैं।”

फ़ेस्के और लैक्रूज़ ने अलग-अलग ऊतकों – लार ग्रंथि कोशिकाओं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं – पर ध्यान केंद्रित करते हुए दो अध्ययन किए, ताकि यह बेहतर ढंग से समझा जा सके कि Sjögren की बीमारी में योगदान करने के लिए सेलुलर स्तर पर क्या हो रहा है। उन्होंने विशेष रूप से कमी वाली कोशिकाओं को देखा उत्तेजना 1 और उत्तेजना2 जीन, जो शरीर में सबसे प्रचुर खनिज: कैल्शियम के सिग्नलिंग को बाधित करते हैं।

कैल्शियम कनेक्शन

लैक्रूज़ और फेस्के मानव रोगों में कैल्शियम सिग्नलिंग की भूमिका का अध्ययन करते हैं, जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली के विकार और मुंह को प्रभावित करने वाले विकार भी शामिल हैं। लार उत्पादन के लिए कैल्शियम सिग्नलिंग महत्वपूर्ण है, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि यह स्जोग्रेन रोग के विकास में किस हद तक शामिल हो सकता है।

हाल ही में जर्नल में प्रकाशित एक अध्ययन में समारोहशोधकर्ताओं ने चूहों का अध्ययन इसके बिना किया उत्तेजना1 और उत्तेजना2 लार ग्रंथि कोशिकाओं में जीन, जिसके कारण इन कोशिकाओं में कैल्शियम की कमी हो जाती है। उन्होंने पाया कि इन चूहों में लार का उत्पादन कम था, जो कैल्शियम के स्तर और सिग्नलिंग में कमी का परिणाम था। हालाँकि, चूहों में लार ग्रंथि में सूजन नहीं थी या मनुष्यों में Sjögren की बीमारी की विशेषता वाले ऑटोएंटीबॉडी के स्तर में वृद्धि नहीं हुई थी, यह सुझाव देते हुए कि लार ग्रंथि कोशिकाओं में कैल्शियम सिग्नलिंग का नुकसान वास्तव में इन चूहों को सूजन और ऑटोएंटीबॉडी के प्रति संवेदनशील बनाने के बजाय सूजन प्रतिक्रियाओं को दबा सकता है।

“हमने पाया कि STIM1 और STIM2 प्रोटीन द्वारा सक्रिय एक विशेष कैल्शियम चैनल, ORAI1 चैनल, लार स्राव को चलाने के लिए आवश्यक है, जो एक महत्वपूर्ण खोज है। कैल्शियम संकेतों की कमी न केवल कार्य को बाधित करती है, बल्कि यह सूजन वाले अणुओं के प्रभाव को भी कम कर सकती है। जो सजोग्रेन की बीमारी से जुड़ा हुआ है,” अध्ययन का नेतृत्व करने वाले लैक्रूज़ ने कहा समारोह.

नियामक टी कोशिकाओं की भूमिका

पिछले अध्ययनों से पता चला है कि आनुवंशिक रूप से चूहों में उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली की टी कोशिकाओं में कैल्शियम सिग्नलिंग की कमी के कारण एक विशेष प्रकार की टी कोशिका – नियामक टी कोशिकाओं – में शिथिलता आ गई, जिससे चूहों में सूजन और ऑटोइम्यून बीमारी हो गई। नियामक टी कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को नियंत्रित करने में मदद करती हैं, लेकिन जब वे उस तरह काम नहीं करती हैं जैसा उन्हें करना चाहिए, तो वे ऑटोइम्यून बीमारी को रोकने में विफल हो जाती हैं। क्योंकि नियामक टी कोशिकाओं और स्जोग्रेन की बीमारी पर पहले के शोध से मिश्रित परिणाम मिले हैं, ये कोशिकाएं फेस्के और लैक्रूज़ के काम का एक और प्रमुख केंद्र बन गईं।

में अध्ययन में साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिनफ़ेस्के के नेतृत्व में, शोधकर्ताओं ने फिर से उन चूहों का अध्ययन किया जिनमें कमी थी उत्तेजना1 और उत्तेजना2 जीन और इस प्रकार कैल्शियम सिग्नल, लेकिन इस बार, लार ग्रंथि कोशिकाओं के बजाय नियामक टी कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित किया गया। नियामक टी कोशिकाओं में शिथिलता के परिणामस्वरूप चूहों में गंभीर सूजन हो गई जो स्जोग्रेन रोग के वर्गीकरण मानदंडों के अनुरूप थी: सूखी आंखें, शुष्क मुंह, ऑटोएंटीबॉडी और लार ग्रंथियों में लिम्फोसाइट्स। कुछ चूहों में फेफड़ों में सूजन भी विकसित हो गई, जो स्जोग्रेन रोग का लक्षण हो सकता है।

फेस्के ने कहा, “इन दो जीनों को खत्म करने से प्रतिरक्षा संबंधी शिथिलता का एक सिलसिला शुरू हो गया।”

क्या यह बिगड़ा हुआ कैल्शियम सिग्नलिंग था जिसने चूहों में स्जोग्रेन रोग के समान ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया को प्रेरित किया? चूहों और मानव रक्त कोशिकाओं में आगे के विश्लेषण में, शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि मुख्य मुद्दा नियामक टी कोशिकाओं की शिथिलता थी, जो केवल कैल्शियम सिग्नलिंग ही नहीं, बल्कि विभिन्न मार्गों से भी हो सकती है।

चूहों में स्जोग्रेन रोग के लक्षण पैदा करने वाला एक संभावित अपराधी: इंटरफेरॉन गामा।

फेस्के ने कहा, “यह नियामक टी कोशिकाओं में दोष और कोशिकाओं के अत्यधिक सक्रिय होने के कारण हुआ, जो इंटरफेरॉन गामा नामक एक सूजन साइटोकिन का उत्पादन करते हैं।” “हमारे माउस मॉडल में लार ग्रंथियों की शिथिलता पैदा करने के लिए इंटरफेरॉन गामा बिल्कुल महत्वपूर्ण था।”

नियामक टी कोशिकाएं आम तौर पर अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को रोकती हैं, जिनमें इंटरफेरॉन गामा का उत्पादन करने वाली कोशिकाएं भी शामिल हैं। नियामक टी कोशिकाओं में कैल्शियम सिग्नलिंग को खत्म करने से इंटरफेरॉन गामा का उत्पादन करने वाली कोशिकाएं मुक्त हो गईं, जिससे उन्हें अधिक साइटोकिन का उत्पादन करने की अनुमति मिली। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने चूहों की टी कोशिकाओं से आनुवंशिक रूप से इंटरफेरॉन गामा को समाप्त कर दिया, तो इससे लार ग्रंथि के कार्य में सुधार हुआ।

क्या कोई दवा भी ऐसा ही कर सकती है? इस विचार का परीक्षण करने के लिए, शोधकर्ताओं ने बारिसिटिनिब नामक एक मौजूदा दवा की ओर रुख किया, जिसका उपयोग वर्तमान में रुमेटीइड गठिया, खालित्य और हाल ही में अस्पताल में भर्ती सीओवीआईडी ​​​​-19 रोगियों के इलाज के लिए किया जाता है। बैरिसिटिनिब एक JAK (जेनस किनेज़) अवरोधक है जो इंटरफेरॉन रिसेप्टर के डाउनस्ट्रीम संकेतों को दबाकर सूजन को कम करता है।

जब शोधकर्ताओं ने चूहों को बारिसिटिनिब दिया, तो इसने लार ग्रंथि की शिथिलता और सूजन को दबा दिया। इस अध्ययन और अन्य दोनों में स्जोग्रेन के लक्षणों वाले चूहों में दवा की सफलता को देखते हुए, शोधकर्ताओं का मानना ​​​​है कि बारिसिटिनिब स्जोग्रेन की बीमारी के इलाज के लिए एक उम्मीदवार हो सकता है।

यह निर्धारित करने के लिए कि क्या चूहों में उनके निष्कर्षों का मनुष्यों में अनुवाद किया गया है, शोधकर्ताओं ने स्जोग्रेन रोग के रोगियों के रक्त के नमूनों की भी जांच की। श्वेत रक्त कोशिकाओं का अध्ययन करने के लिए एकल-कोशिका आरएनए अनुक्रमण का उपयोग करते हुए, उन्होंने स्जोग्रेन रोग के साथ चूहों और मनुष्यों की कोशिकाओं में जीन अभिव्यक्ति के बीच एक मजबूत संबंध पाया।

फेस्के ने कहा, “न केवल हमने अपने माउस मॉडल में स्जोग्रेन की बीमारी के अंतर्निहित कारण का विश्लेषण किया, बल्कि हमने इन निष्कर्षों को बीमारी के वर्गीकरण मानदंडों और मनुष्यों में आनुवंशिक हस्ताक्षरों से जोड़ा।” “इसके अलावा, मुझे लगता है कि आगे चलकर सोजग्रेन की बीमारी के इलाज में बारिसिटिनिब का उपयोग करने की बड़ी संभावना है।”

के अतिरिक्त लेखक साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिन अध्ययन में यिन-हू वांग, वेनी ली, मैक्सवेल मैकडरमॉट, फैंग झोउ, एंथोनी ताओ, दिमित्रियस राफेल, आंद्रे एल. मोरेरा, बोहेंग शेन, जॉर्ज मैती, मार्टिन वेथ, बेटिना नाडॉर्प और एनवाईयू ग्रॉसमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड गा के शुक्ति चक्रवर्ती शामिल हैं। -एनवाईयू कॉलेज ऑफ डेंटिस्ट्री के योन पुत्र। अध्ययन को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (R01DE027981, EY030917, U01DE028891, AI164803), NYU में कोल्टन सेंटर फॉर ऑटोइम्यूनिटी और चीन के सेंट्रल साउथ यूनिवर्सिटी से हुनान प्रांत ग्रेजुएट स्टूडेंट रिसर्च एंड इनोवेशन प्रोजेक्ट CX20190160 द्वारा समर्थित किया गया था।

के अतिरिक्त लेखक समारोह अध्ययनकर्ता हैं एनवाईयू कॉलेज ऑफ डेंटिस्ट्री के गा-योन सोन और अन्ना ज़ू; अमांडा वाहल, काई टिंग हुआंग, लैरी वैगनर, और डेविड आई. यूल; और एनवाईयू अबू धाबी के सारुल ज़ोरगिट, मणिकंदन विनू और यूसुफ इदाघदौर। अध्ययन को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (R01DE027981, DE014756, U01DE028891, P30CA016087) द्वारा समर्थित किया गया था।