इम्यून चेकपॉइंट नाकाबंदी, या आईसीबी, ने विभिन्न उन्नत कैंसर के इलाज में क्रांति ला दी है। हालाँकि, चिकित्सीय प्रतिरोध के कारण उनकी प्रभावशीलता कम हो गई है जो ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स, या टीआईएल को अप्रभावी बना देती है। इस प्रकार, उस प्रतिरोध को खत्म करने और कैंसर-रोधी टीआईएल को फिर से जीवंत करने के तरीके खोजना – ताकि वे ट्यूमर कोशिकाओं को मार सकें – कैंसर चिकित्सकों के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य है। फिर भी किसी भी संभावित हस्तक्षेप को असामान्य परिस्थितियों में करना पड़ता है – ट्यूमर के तेजी से बढ़ने और असामान्य ट्यूमर वाहिका द्वारा खराब ऑक्सीजन वितरण के कारण कैंसर माइक्रोएन्वायरमेंट लगभग ऑक्सीजन से रहित होता है।
में प्रकाशित एक अध्ययन में प्रकृति संचारलुईस झिचांग शि, एमडी, पीएचडी, और बर्मिंघम विश्वविद्यालय के अलबामा के सहयोगियों ने पहली बार दिखाया कि टी कोशिकाओं में HIF1α उस हाइपोक्सिक वातावरण में इंटरफेरॉन गामा, या IFN-γ को शामिल करने के लिए कैसे महत्वपूर्ण है। साइटोकिन IFN-γ को टी कोशिकाओं की ट्यूमर-हत्या क्षमता को प्रेरित करने के लिए आवश्यक माना जाता है। इसके अतिरिक्त, ग्लाइकोलिसिस नामक एक वैकल्पिक चयापचय, जो ऑक्सीजन मौजूद नहीं होने पर मानव कोशिकाओं में ऊर्जा उत्पन्न करने में सक्षम है, इसी तरह टी कोशिकाओं में आईएफएन-γ प्रेरण के लिए आवश्यक माना जाता है।
“आश्चर्यजनक रूप से, शरीर में सामान्य ऑक्सीजन स्तर के तहत, जिसे नॉर्मोक्सिया कहा जाता है, टी कोशिकाओं में आईएफएन-जी प्रेरण और ग्लाइकोलाइसिस की मध्यस्थता ग्लाइकोलाइसिस के प्राथमिक नियामक HIF1α द्वारा नहीं की जाती है, बल्कि इसके व्यापक रूप से माने जाने वाले डाउनस्ट्रीम लक्ष्य एलडीएचए द्वारा की जाती है, जैसा कि एक प्रारंभिक अध्ययन में बताया गया है। दूसरे समूह द्वारा, “यूएबी विकिरण ऑन्कोलॉजी विभाग में प्रोफेसर शी ने कहा। “हालांकि, यह अज्ञात है, हाइपोक्सिया के तहत, HIF1α टी कोशिकाओं में IFN-γ प्रेरण और ग्लाइकोलाइसिस को नियंत्रित करता है या नहीं।”
यूएबी शोधकर्ताओं ने पाया कि हाइपोक्सिक टी कोशिकाओं में IFN-γ प्रेरण के लिए HIF1α-ग्लाइकोलाइसिस अपरिहार्य है। HIF1α HIF, या हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक की एक उप-इकाई है, जिसे हाइपोक्सिया के लिए सेलुलर प्रतिक्रियाओं को व्यवस्थित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है।
शि और सहकर्मियों ने आनुवंशिक माउस मॉडल, चयापचय प्रवाह विश्लेषण का उपयोग करके हाइपोक्सिया में HIF1α के लिए इस महत्वपूर्ण भूमिका को दिखाया 13सी-लेबल ग्लूकोज ट्रेसिंग परख और एक सीहॉर्स विश्लेषक, साथ ही औषधीय दृष्टिकोण।
मानव और माउस दोनों टी कोशिकाओं में जो हाइपोक्सिया के तहत सक्रिय थे, उन्होंने पाया कि टी कोशिकाओं से एचआईएफ 1α के विलोपन ने मेटाबॉलिक रीप्रोग्रामिंग शिफ्ट को कैटोबोलिक मेटाबॉलिज्म से एनाबॉलिक मेटाबॉलिज्म में रोक दिया, जिसमें एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस एक प्रमुख घटक है; विलोपन ने IFN-γ के प्रेरण को भी दबा दिया। इसके अतिरिक्त, हाइपोक्सिया के तहत टी सेल ग्लाइकोलाइसिस के फार्माकोलॉजिक निषेध ने IFN-γ के प्रेरण को रोक दिया। इसके विपरीत, हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत HIF1α के एक नकारात्मक नियामक को खत्म करके HIF1α के स्थिरीकरण ने IFN-γ को बढ़ा दिया।
कैंसर से बचाव के संबंध में, शोधकर्ताओं ने पाया कि HIF1α के लिए हटाई गई हाइपोक्सिक टी कोशिकाएं इन विट्रो में ट्यूमर कोशिकाओं को मारने में कम सक्षम थीं। विवो में, ट्यूमर-असर वाले चूहे जिनमें टी कोशिकाओं में HIF1α-हटाया गया था, उन्होंने ICB थेरेपी का जवाब नहीं दिया।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने आईसीबी थेरेपी के प्रतिरोध को दूर करने का एक तरीका दिखाया। HIF1α विलोपन के यंत्रवत कार्य की व्याख्या से पता चला कि HIF1α के नुकसान से हाइपोक्सिक टी कोशिकाओं में ग्लाइकोलाइटिक गतिविधि बहुत कम हो गई, जिसके परिणामस्वरूप इंट्रासेल्युलर एसिटाइल-सीओए कम हो गया और सक्रियण-प्रेरित कोशिका मृत्यु, या एआईसीडी कम हो गई। एसीटेट रीएंगेज्ड एआईसीडी के साथ ग्रोथ मीडिया को पूरक करके इंट्रासेल्युलर एसिटाइल-सीओए की बहाली और हाइपोक्सिक एचआईएफ1α-डिलीशन टी कोशिकाओं के लिए आईएफएन-γ उत्पादन को बचाया।
शि और सहकर्मियों ने तब जीवित चूहों में प्रदर्शित किया कि एसीटेट अनुपूरण टी कोशिकाओं में HIF1α के विशिष्ट विलोपन के साथ ट्यूमर वाले चूहों में आईसीबी प्रतिरोध को बायपास करने के लिए एक प्रभावी रणनीति थी। जब Hif1α-डिलीशन ट्यूमर वाले चूहों को संयोजन ICB थेरेपी के बाद एसीटेट अनुपूरण दिया गया, तो चूहों में ICB थेरेपी में महत्वपूर्ण सुधार हुआ, जैसा कि ट्यूमर के विकास के शक्तिशाली दमन और ट्यूमर के वजन में काफी कमी के रूप में देखा गया।
“टीआईएल और ट्यूमर कोशिकाएं अपने विकास और कार्य के लिए समान चयापचय मार्गों का उपयोग करती हैं, और हाइपोक्सिया और खराब पोषण की विशेषता वाले चयापचय रूप से कठोर ट्यूमर-सूक्ष्म वातावरण में सह-जीवित रहती हैं, जिससे उन्हें एक भयंकर चयापचय रस्साकशी में डाल दिया जाता है,” शी ने कहा। “इस चयापचय लड़ाई को टीआईएल के पक्ष में कैसे झुकाया जाए यह महत्वपूर्ण होगा, और हमने दिखाया कि एसीटेट अनुपूरण ने Hif1α-विलोपन-टीआईएल में IFN-γ उत्पादन को बहाल किया और T कोशिकाओं में HIF1α हानि से प्राप्त ICB प्रतिरोध पर काबू पा लिया।”
“हमारा अध्ययन, दूसरों की शुरुआती रिपोर्ट के साथ, मजबूती से दिखाता है कि टी कोशिकाओं में बिगड़ा हुआ HIF1α फ़ंक्शन आईसीबी के लिए चिकित्सीय प्रतिरोध का एक प्रमुख टी सेल-आंतरिक तंत्र है, जैसे एंटी-सीटीएलए -4 और एंटी-पीडी -1 / एल 1 , “शी ने कहा।
अध्ययन में शी के साथ सह-लेखक, “HIF1α-विनियमित ग्लाइकोलाइसिस सक्रियण-प्रेरित कोशिका मृत्यु और हाइपोक्सिक टी कोशिकाओं में IFN-γ प्रेरण को बढ़ावा देता है,” होंगक्सिंग शेन, ओलुवागबेमिगा ए. ओजो, हैताओ डिंग, चुआन जिंग, अब्देलरहमान यासिन, विवियन हैं। वाई. शि, जैच लुईस, इवा पोडगोरस्का और जेम्स ए. बोनर, यूएबी विकिरण विभाग ऑन्कोलॉजी; लोगान जे. मुलेन, अलास्का विश्वविद्यालय फेयरबैंक्स, फेयरबैंक्स, अलास्का; एम. इकबाल हुसैन और शाइदा ए. अंद्राबी, यूएबी फार्माकोलॉजी और टॉक्सिकोलॉजी विभाग; और मैकिएक आर. एंटोनिविज़, मिशिगन विश्वविद्यालय, एन आर्बर, मिशिगन।
यूएबी से समर्थन मिला; यूएबी में ओ’नील कॉम्प्रिहेंसिव कैंसर सेंटर; राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान CA230475-01A1, CA25972101A1 और CA279849-01A1 अनुदान देता है; वी फाउंडेशन स्कॉलर अवार्ड V2018-023; रक्षा विभाग-कांग्रेस द्वारा निर्देशित चिकित्सा अनुसंधान कार्यक्रम अनुदान ME210108; और कैंसर अनुसंधान संस्थान सीएलआईपी अनुदान CRI4342।
यूएबी रेडिएशन ऑन्कोलॉजी और फार्माकोलॉजी और टॉक्सिकोलॉजी मार्निक्स ई. हीरसिंक स्कूल ऑफ मेडिसिन में विभाग हैं। शी ओ’नील कॉम्प्रिहेंसिव कैंसर सेंटर में एक वैज्ञानिक हैं और उनके पास कैंसर अनुसंधान के लिए कोइकोस-पेटेलोस-जोन्स-ब्रैग रोअर संपन्न प्रोफेसरशिप है।
