रोजमर्रा की जिंदगी में, जब चीजें आपकी अपेक्षा के विपरीत हो जाती हैं, तो यह आमतौर पर निराशा का कारण होता है। विज्ञान में, यह अक्सर खोज का प्रारंभिक बिंदु होता है।
मेमोरियल स्लोअन केटरिंग कैंसर सेंटर (एमएसके) के शोधकर्ताओं की एक टीम और माउंट सिनाई के इकान स्कूल ऑफ मेडिसिन में उनके सहयोगियों के साथ यही हुआ। प्रयोगशाला में उनके अप्रत्याशित निष्कर्ष उन उपचारों में सुधार करने के अवसर की ओर इशारा करते हैं जो रोग पैदा करने वाले जीनों को शांत करने के लिए छोटे आरएनए का उपयोग करते हैं, जिनमें संभावित रूप से कैंसर में शामिल जीन भी शामिल हैं।
“कभी-कभी आप एक प्रयोग करते हैं,” विकासात्मक जीवविज्ञानी एरिक लाई, पीएचडी कहते हैं। “आपको लगता है कि आप एक विचार का परीक्षण कर रहे हैं, लेकिन जब यह आपकी योजना के अनुसार नहीं निकलता है, तो यह आपको कुछ और ढूंढने के लिए प्रेरित कर सकता है जो अधिक दिलचस्प है।”
इस मामले में, एमएसके के स्लोअन केटरिंग इंस्टीट्यूट में लाई लैब में पोस्टडॉक्टरल फेलो सेउंगजे ली, पीएचडी के नेतृत्व में शोधकर्ता परीक्षण कर रहे थे कि कैसे एएलएएस1 नामक प्रोटीन माइक्रोआरएनए नामक छोटे नियामक आरएनए बनाने में मदद करता है। जब उन्होंने कोशिकाओं से प्रोटीन हटा दिया, तो उन्हें माइक्रोआरएनए के स्तर में गिरावट देखने की उम्मीद थी।
डॉ. लाई कहते हैं, “लेकिन इसके बजाय, हम उन्हें बढ़ते हुए देखकर आश्चर्यचकित थे।”
उस प्रति-सहज ज्ञान युक्त परिणाम के कारण हीम के उत्पादन में इसकी सुप्रसिद्ध भूमिका से परे ALAS1 के लिए एक अज्ञात भूमिका की खोज हुई। (हेम कई जैविक प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी है, जिसमें ऑक्सीजन परिवहन – हीमोग्लोबिन को इसका नाम देना – ऊर्जा उत्पादन और माइक्रोआरएनए बनाना शामिल है।)
टीम के निष्कर्षों को प्रकाशित किया गया था विज्ञान.
कैसे छोटे आरएनए स्निपेट्स जीन को शांत करते हैं
दोनों माइक्रोआरएनए और छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए (एसआईआरएनए) के संबंधित वर्ग आरएनए के छोटे टुकड़े हैं – केवल 21 या 22 न्यूक्लियोटाइड लंबे – जो विशिष्ट मैसेंजर आरएनए (एमआरएनए) से जुड़ते हैं और उन्हें दबाते हैं।
खिलाड़ियों की एक बकेट ब्रिगेड है जो एक साथ लंबे आरएनए अणुओं को छोटे सक्रिय उत्पादों में परिवर्तित करती है, और एक महत्वपूर्ण निष्कर्ष यह है कि वैज्ञानिकों ने इस ज्ञान का उपयोग छोटे आरएनए को दवाओं में बदलने के लिए किया है जो विशिष्ट बीमारियों का कारण बनने वाले जीन को शांत कर सकते हैं।
पहली siRNA दवा, पेटीसिरन को 2018 में अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) द्वारा वंशानुगत ट्रान्सथायरेटिन एमाइलॉयडोसिस नामक दुर्बल आनुवंशिक विकार के इलाज के लिए अनुमोदित किया गया था। तब से मुट्ठी भर अतिरिक्त siRNA दवाओं को मंजूरी दे दी गई है, और अधिक नैदानिक परीक्षणों के माध्यम से आगे बढ़ रही हैं। डॉक्टरों को दुर्लभ और अधिक सामान्य बीमारियों दोनों के खिलाफ siRNA दवाएं विकसित करने की काफी संभावनाएं दिखती हैं (siRNA दवाओं को कभी-कभी RNAi दवाएं भी कहा जाता है, जिसका अर्थ है कि वे मैसेंजर RNA संचय में हस्तक्षेप करके काम करती हैं)।
एक चांदनी एंजाइम
लाई लैब में डॉ. ली ने पाया था कि कोशिकाओं से ALAS1 को हटाने पर, उन्होंने अधिक माइक्रोआरएनए बनाए। और आगे के प्रयोगों से पता चला कि हीम बायोसिंथेसिस मार्ग में किसी भी अन्य एंजाइम को हटाने से माइक्रोआरएनए स्तर प्रभावित नहीं हुआ।
डॉ. ली कहते हैं, “इससे हमें पता चला कि हेम बनाने में मदद करने के अलावा ALAS1 का एक और काम भी है, जिसका किसी को एहसास नहीं था।”
डॉ. लाई कहते हैं, “हम इसे ‘चांदनी’ समारोह मान सकते हैं।” “और यहां हमें पता चला कि ALAS1 में माइक्रोआरएनए को विनियमित करने वाली यह गुप्त भूमिका है जो हीम संश्लेषण में इसकी सामान्य भूमिका से जुड़ी नहीं है।”
siRNA औषधियों को बेहतर कार्य करने की क्षमता
इस खोज ने एमएसके शोधकर्ताओं को माउंट सिनाई में इकान स्कूल ऑफ मेडिसिन के सहयोगियों के साथ साझेदारी करने के लिए प्रेरित किया जो हीम विनियमन में विशेषज्ञ हैं और हाय जीन – मकीको यासुदा, एमडी, पीएचडी, रॉबर्ट डेसनिक एमडी, पीएचडी, और पोस्टडॉक्टरल फेलो संगमी ली, पीएचडी। इसने एमएसके शोधकर्ताओं को सेल कल्चर से अपने निष्कर्षों को कस्टम पशु मॉडल में विस्तारित करने की अनुमति दी, जिसे माउंट सिनाई समूह विकसित कर रहा था।
और चूहों में, फिर से, एएलएएस (विशेष रूप से यकृत कोशिकाओं में) को हटाने से माइक्रोआरएनए में वैश्विक वृद्धि हुई।
डॉ. लाई कहते हैं, “उभरती तस्वीर यह है कि एएलएएस माइक्रोआरएनए के उत्पादन पर ब्रेक के रूप में कार्य करता है।” “तो हमने सोचा, अब जब हम जानते हैं कि इस ब्रेक को कैसे हटाया जाए, तो शायद हम इसका उपयोग siRNA दवाओं की प्रभावकारिता और उनके लक्ष्य जीन को शांत करने की क्षमता में सुधार करने के लिए कर सकते हैं।”
सिद्धांत रूप में, यह ज्ञान किसी भी समस्याग्रस्त जीन के खिलाफ siRNA दवाओं की गतिविधि को बढ़ावा देने में मदद कर सकता है जो बीमारी में अति सक्रिय है, डॉ. लाई बताते हैं। संभावित रूप से इसमें कैंसर उत्पन्न करने वाले ओंकोजीन शामिल हो सकते हैं।
“लेकिन हम अभी तक वहां तक नहीं पहुंचे हैं,” वे कहते हैं। “चिकित्सीय siRNA दवाएं सभी लक्ष्यों के विरुद्ध पर्याप्त रूप से काम नहीं करती हैं और वर्तमान में उनका उपयोग शरीर में सीमित मात्रा में किया जा सकता है।” वास्तव में, एफडीए द्वारा अनुमोदित सभी छह सीआरएनए दवाएं यकृत में हेपेटोसाइट्स को लक्षित करती हैं।
डॉ. लाई कहते हैं, “दवाओं को लीवर तक पहुंचाना आसान है, जो शरीर के लिए फिल्टर का काम करता है।”
इसलिए, अवधारणा के प्रमाण के रूप में, टीम ने दिखाया कि न केवल वे ALAS की माउस लीवर कोशिकाओं को ख़त्म कर सकते हैं, जिससे माइक्रोआरएनए में वृद्धि हो सकती है, बल्कि ऐसा करने से चूहों को दिए गए एक अन्य मॉडल siRNA यौगिक की साइलेंसिंग गतिविधि भी बढ़ गई है।
संयोग से, छह स्वीकृत siRNA दवाओं में से एक तीव्र हेपेटिक पोरफाइरिया के इलाज के लिए ALAS1 को बंद कर देती है। डॉ. यासुदा और डॉ. डेसनिक ने दवा के लिए प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल परीक्षणों पर काम किया, जिसे गिवोसिरन के नाम से जाना जाता है। चूंकि ALAS1 के विरुद्ध एक siRNA मनुष्यों में प्रभावी ढंग से और सुरक्षित रूप से काम करता है, इससे अन्य siRNA दवाओं को बढ़ाने के लिए ऐसे एजेंट के संयोजन की संभावना बढ़ जाती है। डॉ. लाई का कहना है कि यह रणनीति आम तौर पर किसी भी siRNA पर लागू हो सकती है।
और अगर siRNA दवाओं को बेहतर काम करने के लिए बनाया जा सकता है, तो इससे उनकी लागत-प्रभावशीलता में सुधार हो सकता है, उन्हें कम खुराक पर प्रभावी बनाकर साइड इफेक्ट्स को कम किया जा सकता है, और शायद यकृत कोशिकाओं से परे अतिरिक्त सेल प्रकारों को लक्षित करने में मदद मिल सकती है, वह कहते हैं।
डिस्कवरी साइंस क्यों मायने रखता है
दिसंबर 2024 में, हार्वर्ड के आनुवंशिकीविद् गैरी रुवकुन, पीएचडी को माइक्रोआरएनए की संयुक्त खोज और 1990 के दशक की शुरुआत में जीन विनियमन में इसकी भूमिका के लिए विक्टर एम्ब्रोस, पीएचडी के साथ नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया था। डॉ. लाई ने अपना स्नातक थीसिस अनुसंधान उस समय डॉ. रुवकुन की प्रयोगशाला में किया था (जीन नियामक के एक अन्य वर्ग पर) और उन्हें अपना करियर शुरू करने का श्रेय दिया।
डॉ. लाई कहते हैं, “मुझे पहली बार वास्तविक अनुभव मिला कि विज्ञान वास्तव में कैसे किया जाता है और विकासात्मक जीव विज्ञान और छोटे आरएनए में आजीवन रुचि प्राप्त की।” उन्होंने कहा कि उनके गुरु की हालिया प्रशंसा जिज्ञासा-संचालित अनुसंधान के महत्व को रेखांकित करती है।
डॉ. लाई कहते हैं, “डॉ. रुवकुन ने माइक्रोआरएनए की खोज शुरू नहीं की थी।” “डॉ. एम्ब्रोस की तरह, वह नेमाटोड के विकास की जांच कर रहे थे, ये छोटे कीड़े जो मिट्टी में रहते हैं। और इसने न केवल जीन को नियंत्रित करने के लिए एक पूरी तरह से नए प्रतिमान का खुलासा किया, बल्कि जिस क्षेत्र में उन्होंने शुरुआत की, उसके परिणामस्वरूप अंततः एक नया वर्ग सामने आया। मानव उपचार.
“जब लोग पूछते हैं कि हम अपना सारा शोध डॉलर सीधे कैंसर जैसी बीमारियों के अध्ययन पर क्यों नहीं खर्च कर रहे हैं, हम फल मक्खियों, खमीर और बैक्टीरिया जैसे मॉडल जीवों में कोशिकाओं और प्रक्रियाओं में अनुसंधान को वित्त पोषित क्यों कर रहे हैं – यह इसका एक बड़ा उदाहरण है कैसे खोज विज्ञान सबसे बड़ी सफलताओं को बढ़ावा देता है,” वह आगे कहते हैं। “और मुझे लगता है कि इस बातचीत को सक्रिय रखना विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, यह देखते हुए कि वैज्ञानिक अनुसंधान को सार्वजनिक रूप से कितना और किन क्षेत्रों में वित्त पोषित किया जाए, इस पर समाज और सरकार में कितनी अनिश्चितता और असहमति है। उम्मीद है, इंजन को बनाए रखने के लिए समर्थन जारी रहेगा मूलभूत अनुसंधान मजबूत है।”
फंडिंग और प्रकटीकरण
अनुसंधान के लिए वित्त पोषण में राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (R01DK134783, R01-GM083300, P30-CA008748) से अनुदान शामिल है; हेमेटोलॉजी पायलट अनुदान में सहकारी उत्कृष्टता केंद्र (10040500-05एस1); और एक NYSTEM प्रशिक्षण पुरस्कार (C32559GG)।
शोधकर्ताओं ने ALAS1/ALAS2 (WO2024148236A1) को लक्षित करके आरएनएआई थेरेपी की प्रभावकारिता बढ़ाने के लिए अपने तरीकों पर एक पेटेंट आवेदन दायर किया है।
डॉ. यासुदा और डेसनिक तीव्र यकृत पोरफाइरिया के आरएनएआई थेरेपी के पेटेंट के सह-आविष्कारक भी हैं। वे फार्मास्युटिकल परामर्श कार्य की भी रिपोर्ट करते हैं।
