NWD1 जीन विलोपन चूहों में मैश-जैसे पैथोलॉजी को ट्रिगर करता है

मेटाबोलिक डिसफंक्शन से जुड़े स्टीटोहेपेटाइटिस (एमएएसएच) एक यकृत रोग है जो लक्षणों के बिना आगे बढ़ता है और महत्वपूर्ण वैश्विक सार्वजनिक स्वास्थ्य चिंताओं से जुड़ा होता है। यह दुनिया भर में 30% आबादी में प्रचलित है और सिरोसिस और यकृत कैंसर के लिए आगे बढ़ने का खतरा है। MASH को यकृत में लिपिड बूंदों के संचय द्वारा चिह्नित किया जाता है, जो स्टीटोसिस से सूजन और कोशिका क्षति तक प्रगति करता है, अंततः फाइब्रोसिस, सिरोसिस और हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा के लिए अग्रणी होता है। MASH रोगजनन में सेलुलर प्रक्रियाओं की स्पष्ट समझ लक्षित उपचारों को विकसित करने के लिए आवश्यक है।

मैश के पैथोलॉजी में एक प्रमुख कारक एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) होमोस्टैसिस का विघटन है। ईआर कैल्शियम आयनों को संग्रहीत करता है (सीए²⁺) और प्रोटीन फोल्डिंग, लिपिड ट्रांसफर और ऑर्गेनेल डायनामिक्स को विनियमित करने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। ईआर में अनफोल्ड या मिसफॉल्ड प्रोटीन का संचय ईआर तनाव के रूप में जाना जाने वाला होमोस्टैटिक प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय करता है, और निरंतर ईआर तनाव मैश के विकास में एक भूमिका निभाता है। हाल के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि SARCO/ER कैल्शियम ATPase (SERCA2) की शिथिलता, जो CA को नियंत्रित करती है²⁺ ईआर के लिए परिवहन, ईआर तनाव को भी प्रेरित कर सकता है, मैश में योगदान दे सकता है।

SERCA2 के अलावा, NACHT और WD पर पिछला शोध दोहराता है डोमेन युक्त प्रोटीन 1 (NWD1) जीन, जो सिग्नल ट्रांसडक्शन एटीपीज़ परिवार का हिस्सा है, ने दिखाया है कि यह ईआर में स्थानीयकृत है और इसे यकृत और मस्तिष्क दोनों में व्यक्त किया गया है। हालांकि, की भूमिका NWD1 SERCA2 गतिविधि में जीन और MASH का रोगजनन अस्पष्ट रहता है।

एक हालिया अध्ययन में, 11 मार्च, 2025 को प्रकाशित किया गया संचार जीव विज्ञानआणविक न्यूरोबायोलॉजी के लिए प्रयोगशाला से प्रोफेसर शिन-इचि साकिबारा के नेतृत्व में वैज्ञानिकों की एक टीम, मानव विज्ञान संकाय, वंडेडा विश्वविद्यालय, जापान के लिए, शारीरिक भूमिका की खोज की, NWD1 मैश रोगजनन में।

“MASH के विकास के पीछे पूर्ण तंत्र अस्पष्ट रहता है, और वर्तमान में, केवल एक चिकित्सीय दवा को मंजूरी दी गई है। इसलिए, इस अध्ययन का उद्देश्य संभावित नए चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने के लिए यकृत रोगजनन में NWD1 जीन की भूमिका की जांच करना है। हमारा शोध मस्तिष्क के बाहर NWD1 की भूमिका का पता लगाने के लिए सबसे पहले है।”

टीम ने एक बनाया NWD1 नॉक आउट (NWD1^{-/ –}) CRISPR-CAS9 जीनोम एडिटिंग तकनीक का उपयोग करके चूहे मॉडल। बाद में उन्होंने प्रभावों की जांच की NWD1 यकृत समारोह और विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं पर कमी। वैज्ञानिकों ने पाया कि NWD1^{-/ –} चूहों ने लिवर पैथोलॉजी का प्रदर्शन किया, जिसमें अत्यधिक लिपिड संचय, फाइब्रोसिस, और बढ़े हुए ईआर तनाव, मिररिंग मैश शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, उन्होंने पाइरोप्टोसिस में वृद्धि देखी – क्रमादेशित भड़काऊ कोशिका मृत्यु का एक रूप – के गोताखोरों में NWD1^{-/ –} चूहों। क्लीवेड कैस्पेज़ -1 और बढ़े हुए ल्यूकोसाइट काउंट्स के ऊंचे स्तर को भी देखा गया था, जो बढ़े हुए भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को दर्शाता है जो कि यकृत क्षति को और बढ़ा देता है। शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि NWD1 SERCA2 के साथ बातचीत। उन्होंने पाया कि की अनुपस्थिति में NWD1Serca2 गतिविधि काफी कम हो गई थी, जिससे एर सीए कम हो गया²⁺ भंडारण और तीव्र ईआर तनाव। यह तनाव सीधे हेपेटोसाइट्स में लिपिड बूंदों के संचय से जुड़ा हुआ था, मैश की एक बानगी।

पहले सह-लेखक, डॉ। सिया यामाडा ने कहा, “ये निष्कर्ष एनडब्ल्यूडी 1 को लीवर होमोस्टेसिस के संभावित नियामक के रूप में स्थिति में रखते हैं, विशेष रूप से ईआर फ़ंक्शन और कैल्शियम संतुलन को बनाए रखने में अपनी भूमिका के माध्यम से।”

कुल मिलाकर, यह प्रदर्शित करके कि NWD1 की कमी इन प्रक्रियाओं को कैसे बाधित करती है, अध्ययन MASH रोगजनन में ताजा अंतर्दृष्टि प्रदान करता है और ER तनाव मार्गों को लक्षित करने की चिकित्सीय क्षमता को रेखांकित करता है।

“एमएएसएच के प्रभावी उपचारों की कमी के साथ, इसके विकास के आणविक आधारों को समझना महत्वपूर्ण है। यह अध्ययन भविष्य के अनुसंधान के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में एनडब्ल्यूडी 1 की खोज करने का मार्ग प्रशस्त करता है, संभवतः इस बढ़ते सार्वजनिक स्वास्थ्य मुद्दे से निपटने के लिए उपन्यास रणनीतियों के लिए अग्रणी है,” डॉ। यमदा का निष्कर्ष है।